Síntese de quinazolinas híbridas direcionadas ao tratamento do câncer

Abstract

Considerando-se as principais bioatividades exibidas por derivados de quinazolinas, chalconas e dihidropirimidinonas em relação ao câncer, nesse trabalho foram desenhados e sintetizados aproximadamente 40 novos compostos híbridos contendo essas estruturas, e a seguir determinadas suas atividades antiproliferativas frente a células tumorais. As sínteses foram realizadas de maneira convergente, e a etapa de combinação dos núcleos foi realizada no final do processo através de uma reação de substituição nucleofílica aromática entre aminochalconas ou aminodihidropirimidinonas e 4-cloroquinazolinas. A tese conta com os estudos das seguintes classes de compostos: quinazolinas-dihidropirimidinonas, quinazolina-chalconas e 2-aril-quinazolina-chalconas, chalconas-dihidropirimidinonas e propargiloxichalconas. Os ensaios de citotoxicidade realizados com o grupo das quinazolinas-dihidropirimidinonas indicaram uma baixa atividade frente às 5 linhagens celulares avaliadas. Por outro lado, os ensaios com as quinazolina-chalconas mostraram que os compostos apresentam atividade antiproliferativa em baixas concentrações contra múltiplas linhagens de células de câncer. O composto 65g, por exemplo, foi bastante ativo contra a linhagem NCI/ADR-RES (câncer de ovário multirresistente, GI50 < 4,38 μM), e apresentou um alto valor de GI50 para a linhagem de células saudáveis HaCat (31,99 μM), mostrando-se seletivo contra células tumorais. Um grupo de dihidroquinazolinonas pôde ser produzido seletivamente através do uso de um novo catalisador heterogêneo SBA-AuNPs e a partir desses derivados foi possível sintetizar o grupo das 2-aril-quinazolina-chalconas. Ensaios de toxicidade usando High Content Screening estão sendo realizados em colaboração no Hospital do Câncer de Barretos (Hospital de Amor). Paralelamente ao estudo central desse trabalho envolvendo quinazolinas, a toxicidade de moléculas híbridas chalcona-dihidropirimidinonas também foi investigada frente a um conjunto de linhagens tumorais de câncer. Alguns dos compostos apresentaram valores de IC50 < 10 μM e foram mais ativos do que os compostos que lhe deram origem (chalconas e dihidropirimidinonas) quando avaliadas independentemente. Propargiloxichalconas foram ativas na inibição da polimerização da tubulina in vitro e apresentaram citotoxicidade contra a linhagem celular humana MDA-MB-231 de câncer de mama. Foi observado que compostos selecionados inibiram a migração celular e promoveram a parada do ciclo celular na fase G2/M, além de induzirem modificações morfológicas na estrutura dos microtúbulos.

Considering the main bioactivities exhibited by quinazoline, chalcone and dihydropyrimidinones derivatives to cancer, in this work approximately 40 new hybrid compounds containing these structures were designed, synthesized, and evaluated for their antiproliferative activities against tumor cells. The syntheses were performed in a convergent manner, and the combination step was performed at the end of the process through a nucleophilic aromatic substitution reaction between aminochalcones or aminodihydropyrimidinones and 4-chloroquinazolines. The thesis includes studies of the following classes of compounds: quinazoline-dihydropyrimidinones, quinazoline-chalcones and 2-aryl-quinazoline-chalcones, chalcones-dihydropyrimidinones and propargyloxychalcones. The cytotoxicity assays performed with the quinazoline-dihydropyrimidinone group indicated a low activity against the 5 cell lines evaluated. On the other hand, assays with quinazoline-chalcones showed that the compounds have antiproliferative activity at low concentrations against multiple cancer cell lines. Compound 65g, for example, was active against the NCI/ADR-RES cell line (multi-resistant ovarian cancer, GI50 < 4.38 μM), and showed a high GI50 value for the healthy HaCat cell line (31.99 μM), showing selectivity against tumor cells. A group of dihydroquinazolinones could be selectively produced through the use of a new heterogeneous catalyst SBA-AuNPs and from these derivatives it was possible to synthesize the group of 2-aryl-quinazoline-chalcones. Toxicity tests using High Content Screening are being carried out in collaboration at the Hospital do Câncer de Barretos (Hospital de Amor). In parallel with the central study of this work involving quinazolines, the toxicity of hybrid chalcone-dihydropyrimidinone molecules was also investigated against a set of cancer tumor lines. Some of the compounds showed IC50 < 10 μM and were more active than their parent compounds (chalcones and dihydropyrimidinones) when evaluated independently. Propargyloxychalcones were active in inhibiting tubulin polymerization in vitro and showed cytotoxicity against the human breast cancer cell line MDA-MB-231. It was observed that the most active compound inhibited cell migration and promoted cell cycle arrest in the G2/M phase, in addition to inducing morphological changes in the microtubule structure.