Desenvolvimento e avaliação da estabilidade de formulações orais líquidas contendo baclofeno para uso hospitalar

Abstract

A carência de formas farmacêuticas líquidas orais adequadas para uso em pacientes pediátricos e pacientes adultos com dificuldade de deglutição, constitui um problema de saúde pública, principalmente no contexto hospitalar. O fármaco quiral baclofeno é um relaxante muscular de ação central de escolha para tratamento de espasticidade em adultos e crianças. É comercializado no Brasil apenas sob a forma de comprimidos contendo o seu racemato, o que evidencia a necessidade do desenvolvimento de formulações líquidas de uso oral para facilitar o ajuste de dose, a sua administração e deglutição. O presente trabalho teve como objetivo desenvolver formulações orais líquidas contendo a matéria-prima do fármaco baclofeno, isentas ou não de açúcar, como alternativa terapêutica para pacientes pediátricos e adultos com dificuldade de deglutição, internados em ambiente hospitalar, otimizá-las através da abordagem do quality by design (QbD) e avaliar sua estabilidade físico-química, microbiológica e quiral. A matéria-prima do fármaco baclofeno foi caracterizada através das técnicas de espectrofotometria na região do ultravioleta, faixa de fusão, análise térmica por calorimetria exploratória diferencial e espectrometria de massas. Para os estudos de pré-formulação doze pré-formulações contendo baclofeno (5,0 mg/mL) foram submetidas a estudos de estabilidade preliminar por 28 dias, armazenadas em temperatura ambiente, avaliando-se aspecto, cor, odor, pH, viscosidade e ressuspensão pós-agitação a cada sete dias. Com auxílio do software MODDE® 12.1, foram realizados desenhos experimentais de varredura e otimização que resultaram em onze experimentos para cada etapa e avaliou-se aspecto, cor, odor, pH, viscosidade e volume de sedimentação de cada pré-formulação após a manipulação e a cada sete dias, por 28 dias, armazenadas em temperatura ambiente. Um método analítico por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) foi desenvolvido para determinação quantitativa do baclofeno nas formulações e apresentou linearidade, limite de detecção de 0,09 μg/mL e de quantificação de 0,26 μg/mL, precisão, exatidão e robustez, além de caráter indicativo de estabilidade. Foi desenvolvida metodologia analítica por CLAE quiral para determinação quantitativa dos enantiômeros do fármaco. Nos estudos de estabilidade preliminar, as pré-formulações apresentaram variações de acordo com os limites especificados para os parâmetros avaliados. O delineamento experimental conduziu para duas formulações otimizadas, a primeira 10 denominada de Formulação XS contendo os excipientes glicerina, sorbato de potássio, ácido cítrico, água ultrapura, aroma e xarope simples e a segunda, a Formulação CMC, contendo glicerina, sorbato de potássio, ácido cítrico, sucralose, água ultrapura, aroma e solução de carboximetilcelulose sódica. As formulações foram acondicionadas em frascos de vidro âmbar e submetidas a estudo de estabilidade físico-química, microbiológica e quiral, sendo armazenadas em temperatura ambiente (15-30 °C), sob refrigeração (2-8 °C) e em estufa (40 ºC) durante 84 dias. Ambas as formulações apresentaram estabilidade físico-química e microbiológica quando armazenadas em temperatura ambiente e sob refrigeração e estabilidade quiral nas três temperaturas avaliadas até 84 dias. Os resultados deste estudo poderão servir de referência no preparo de formulações orais líquidas contendo baclofeno na rotina hospitalar e colaborar com a segurança e adesão ao tratamento de pacientes adultos e pediátricos.

The lack of oral liquid pharmaceutical forms suitable for use in pediatric patients and adult patients with difficulty in swallowing is a public health problem, especially in the hospital context. The chiral drug baclofen is a centrally acting muscle relaxant of choice for treating spasticity in adults and children. It is marketed in Brazil only in the tablets form containing its racemate, which highlights the need to develop liquid formulations for oral use to facilitate dose adjustment, administration, and swallowing. The present study aimed to develop oral liquid formulations containing the raw material of the drug baclofen, free or not of sugar, as a therapeutic alternative for pediatric patients or adults with swallowing difficulties, interned in a hospital environment, optimize them through the quality by design (QbD) approach and evaluate its physicochemical, microbiological, and chiral stability. For the preformulation studies twelve pre-formulations containing baclofen (5.0 mg/mL) were stored at room temperature and subjected to preliminary stability studies for 28 days, evaluating appearance, color, odor, pH, viscosity, and post-agitation resuspension every seven days. With the aid of the MODDE® 12.1 software, screening and optimization experimental designs were performed, which resulted in eleven experiments for each step and the appearance, color, odor, pH, viscosity, and sedimentation volume of each preformulation were evaluated after handling and every seven days, for 28 days, stored at room temperature. A stability-indicating method by high performance liquid chromatography (HPLC) was developed for quantitative determination of baclofen in the formulations and presented linearity, limit of detection of 0.09 μg/mL and quantification of 0.26 μg/mL, precision, accuracy, and robustness. An analytical methodology was developed by chiral HPLC for quantitative determination of drug enantiomers. In preliminary stability studies, the preformulations showed variations within the limits specified for the evaluated parameters. The experimental design led to two optimized formulations, the first called SS Formulation containing the excipients glycerin, potassium sorbate, citric acid, ultrapure water, aroma, and sucrose syrup and the second, the CMC Formulation, containing glycerin, potassium sorbate, citric acid, sucralose, ultrapure water, flavor, and sodium carboxymethyl cellulose solution. The formulations were placed in amber glass flasks and subjected to a physicochemical, microbiological, and chiral stability study, being stored at room temperature (15-30 °C), under 12 refrigeration (2-8 °C) and in an oven (40 °C) for 84 days. Both formulations showed physicochemical and microbiological stability when stored at room temperature and under refrigeration and chiral stability at the three temperatures evaluated, up to 84 days. The results of this study may serve as a reference in the preparation of liquid oral formulations containing baclofen in the hospital routine and collaborate with the safety and adherence to the treatment of adult and pediatric patients.