Atualização da memória de medo : efeitos do metilfenidato, ritmo circadiano, ocitocina e suporte social sexo-dependente durante a reativação

Abstract

Experiências ou eventos com conteúdo emocional facilitam a consolidação de memórias, assim como sua evocação posterior, mas aquelas associadas com eventos estressantes ou com uma carga emocional negativa podem desencadear transtornos emocionais trazendo lembranças negativas que podem se tornar persistentes e em alguns casos levam a formação de transtornos de estresse pós traumático ou fobias. Os principais tratamentos psicológicos se baseiam na terapia de exposição, levando a formação da memória de extinção tornando a memória original susceptível de retornar. Alternativamente, as propriedades dinâmicas da memória permitem sua atualização, após sua evocação elas podem entrar num estado lábil susceptível de intervenções uma janela de tempo que permite modificar seu traço através da incorporação de um novo estado emocional ou informação durante sua reativação, processo conhecido como reconsolidação. Através da reconsolidação uma memória pode incorporar uma valência emocional menos aversiva e atenuar a expressão de medo proporcionando novos alvos de intervenção para terapias psicológicas. Pesquisas feitas pelo nosso grupo mostraram que a utilização de um estímulo de valência gratificante, durante a reativação de memórias aversivas levaram a sua atenuação, esses resultados orientaram o desenvolvimento dessas teses, tendo como objectivo a incorporação de um estado menos aversivo durante a sua reativação para levar à atenuação emocional da memória. Aqui foram utilizados ratos Wistar adultos, machos e fêmeas treinados ao condicionamento aversivo ao contexto; a memória de medo foi reativada posteriormente usando diferentes tempos de exposição ao contexto com a administração de metilfenidato (i.p.), durante o ciclo escuro, com a incorporação de uma fêmea, ou com a infusão de ocitocina no hipocampo. No dia seguinte, a memória foi testada para avaliar qualquer mudança na expressão de congelamento. No capítulo I, MFD foi usado na dose de 3 e 10 mg/kg pré ou pós-reativação (i.p.), administração pre-reativação após três sessões levaram à atenuação da memória de medo em ambos grupos droga. Enquanto numa sessão de extinção, gerou um prejuízo na memória de extinção. Controles posteriores demonstraram que MFD em ambas doses teve efeito de preferência contextual e aumento da atividade locomotora na dose de 10 mg/kg. No capítulo II, ratos foram treinados ao CAC no ciclo claro, foi avaliado o efeito do ciclo circadiano na reativação da memória (ciclo claro ou escuro). Sucessivas reativações no ciclo escuro demonstraram ter um efeito na atenuação da memória comparado com o grupo reativado no ciclo claro, quando ambos os grupos foram testados no ciclo claro. Este efeito foi bloqueado quando um inibidor de glicocorticoides foi administrado (i.p.) antes de cada reativação no ciclo escuro. Diferenças não foram encontradas na memória de extinção. No capítulo III. Ratos passaram pelo condicionamento aversivo ao contexto, dois dias após a memória de medo foi reativa com uma exposição ao contexto de 12 min, 3 minutos iniciais foram registrados e depois uma fêmea (familiar, com sessão de interação prévia, familiar de um dia para outro/overnight, ou não familiar) foi apresentada no contexto pelos próximos 9 minutos. Na sessão de teste os grupos expostos durante a reativação com uma fêmea familiar, mostram uma atenuação do congelamento, sem retorno da memória em testes posteriores. O uso de antagonista de dopamina e ocitocina no hipocampo antes da reativação bloqueia este efeito na atenuação da memória. No capítulo IV, a infusão de OT no hipocampo prejudicou a consolidação da memória de medo em machos, mas não em fêmeas; sua administração após uma sessão de reativação de 12 minutos atenuou a expressão da memória em uma sessão de teste posterior. Nossos resultados em conjunto contribuem para ao entendimento da reconsolidação da memória através de intervenções baseadas no contracondicionamento, assim, nossos achados abrem novas vias para o uso de novos tratamentos para atenuação de memórias de medo em humanos.

Experiences or events with emotional content facilitate the consolidation of memories, as well as their subsequent recall, but those associated with stressful events or with a negative emotional charge can trigger emotional disorders by bringing back negative memories, that can become persistent and trigger the formation of post-traumatic stress disorders or phobias. The main psychological treatments are based on exposure therapy, forming an extinction memory, making the original memory likely to return. Alternatively, the dynamic properties of memories allow them to be updated, so that after their recall they can enter into a stable state, and a window of time allows them to be modified through the incorporation of new emotional states or information during their reactivation, a process known as reconsolidation. Through reconsolidation, a memory can incorporate a less aversive emotional valence and attenuate the expression of fear, which provides new intervention targets for psychological therapies. Research in our group has shown that the use of a rewarding valence stimulus during the reactivation of aversive memories led to its attenuation, these results guided the development of this thesis, aiming to incorporate a less aversive state during its reactivation to lead to emotional attenuation of the memory. Here, adult male and female Wistar rats trained to context aversive conditioning were used; fear memory was subsequently reactivated using different context exposure times with methylphenidate (i.p.) administration, during the dark cycle, with the incorporation of a female, or with oxytocin infusion into the hippocampus. The next day, memory was tested to assess any changes in freezing expression. In chapter I, MFD was used at a dose of 3 and 10 mg/kg pre- or post- reactivation (i.p.), and pre-reactivation administration after three sessions led to an attenuation of fear memory in both drug groups. While in an extinction session, it generated an impairment of extinction memory. Later controls showed that MFD in both doses had contextual preference effect and increased locomotor activity at the dose of 10 mg/kg. In chapter II, rats were trained to CAC in the light cycle, and the effect of the circadian cycle on memory reactivation (light or dark cycle) was evaluated. Successive reactivations in the dark cycle showed an effect on memory attenuation compared to the group reactivated in the light cycle, when both groups were tested in the light cycle. This effect was blocked when a glucocorticoid inhibitor was administered (i.p.) before each dark cycle reactivation. No differences were found in extinction memory. In Chapter III. Rats subjected to context aversive conditioning, two days later fear memory was reactivated with a 12-min exposure to the context, initial 3 min were recorded and then a female (familiar, with previous interaction session, familiar overnight, or unfamiliar) was presented in the context for the next 9 min. In the test session the groups exposed during reactivation with a familiar female show an attenuation of freezing, with no return of memory recall in later tests. The use of dopamine and oxytocin antagonist in the hippocampus before reactivation blocks this effect on memory attenuation. In Chapter IV, OT infusion into the hippocampus impaired fear memory consolidation in males but not in females; its administration after a 12-min reactivation session attenuated memory expression in a later test session. Our results together contribute to the understanding of memory reconsolidation by counterconditioning-based interventions, thus, our findings open new avenues for the use of novel treatments for attenuating fear memories in humans.