Aplicação de estratégias neurocomputacionais para a identificação de alterações funcionais na Doença de Alzheimer

Abstract

A deposição cerebral de placas de beta-amiloide (Aβ) e emaranhados neurofibrilares de tau hiperfosforilada são características patológicas da doença de Alzheimer (DA) que acabam por levar ao declínio cognitivo e, consequentemente, à neurodegeneração. Recentemente, foi proposto pelo National Institute on Aging and Alzheimer's Association um critério de pesquisa clínica onde imagens [ressonância nuclear magnética estrutural (RM) e tomografia por emissão de pósitrons (PET)] e medidas baseadas no líquido cefalorraquidiano (LCR) são utilizadas para classificar o paciente no sistema A, T e (N), que indica respectivamente positividade para amiloide, tau e neurodegeneração. imagem PET pode ser usada para identificar e quantificar os agregados de Aβ e tau, enquanto a redução dos níveis de Aβ1-42/Aβ1-40 e aumento de tau [tanto tau total (t-tau) quanto tau fosforilada (p-tau)] podem ser medidos no LCR. No entanto, se os níveis de Aβ podem predizer características patológicas da DA em indivíduos cognitivamente saudáveis (CU) permanece incerto. Acredita-se que esses biomarcadores sigam uma cascata temporal onde as anormalidades seguem o modelo a seguir: A → T → N. Recentes avanços no campo da neuroinformática, possibilitaram a expansão de estratégias analíticas e computacionais para estudar dados multimodais na DA. A integração de imagens PET e dados ômicos pode fornecer novos insights sobre a fisiopatologia da DA. Assim, nesta tese, primeiro investigamos o papel das isoformas solúveis de Aβ na predição de T e (N), usando modelos de aprendizado de máquina (ML). Em segundo lugar, usamos a biologia de sistemas para ajudar a elucidar os fundamentos biológicos e destacar novos biomarcadores potenciais da fisiopatologia da DA usando um método de integração de imagens de PET com fluordeoxiglicose (FDG-PET), um marcador de atividade sináptica, e dados de transcriptômica no sangue. Em resumo, mostramos que as isoformas de Aβ, especialmente as espécies menores, podem predizer T e (N) com alta acurácia em indivíduos CU. Além disso, a integração de imagens mostrou uma forte associação entre um cluster relacionado à regulação da atividade da proteína serina/treonina cinase e a unidade reguladora ZNF653 com o sinal do PET-FDG cerebral. Para finalizar, mostramos o potencial das assinaturas gênicas associadas ao metabolismo cerebral como novos biomarcadores de DA e que a combinação de metodologias utilizadas neste trabalho pode ajudar a entender melhor a heterogeneidade da patologia da DA.

Brain deposition of beta-amyloid (Aβ) plaques and neurofibrillary tangles of hyperphosphorylated tau are pathological features of Alzheimer's disease (AD) that ultimately lead to cognitive decline and, consequently, to neurodegeneration. Recently, a clinical research criterion was proposed by the National Institute on Aging and Alzheimer's Association where imaging [structural magnetic resonance imaging (MRI) and positron emission tomography (PET)] and measurements based on cerebrospinal fluid (CSF) are used to classify the patient in the A, T and (N) system, which respectively indicate positivity for amyloid, tau and neurodegeneration. PET imaging can be used to identify and quantify Aβ and tau aggregates, while reducing Aβ1-42/Aβ1-40 levels and increasing tau [both total tau (t-tau) and phosphorylated tau (p-tau)] can be measured in the CSF. However, whether Aβ levels can predict pathological features of AD in cognitively healthy individuals (CU) remains unclear. These biomarkers are believed to follow a temporal cascade where the abnormalities follow the following pattern: A → T → N. Recent advances in the field of neuroinformatics have enabled the expansion of analytical and computational strategies to study multimodal data in AD. The integration of PET images and omics data may provide new insights into the pathophysiology of AD. Thus, in this thesis, we first investigate the role of soluble Aβ isoforms in the prediction of T and (N), using machine learning (ML) models. Second, we use systems biology to help elucidate the biological underpinnings and highlight potential new biomarkers of AD pathophysiology using a method of integrating PET images with fluorodeoxyglucose (FDG-PET), a marker of synaptic activity, and transcriptomics data in blood. In summary, we show that Aβ isoforms, especially the smaller species, can predict T and (N) with high accuracy in CU individuals. Furthermore, image integration showed a strong association between a cluster related to the regulation of protein serine/threonine kinase activity and the regulatory unit ZNF653 with the brain PET-FDG signal. Finally, we show the potential of gene signatures associated with brain metabolism as new biomarkers of AD and that the combination of methodologies used in this work can help to better understand the heterogeneity of AD pathology.