Efeitos da taurina em modelos pré-clinicos de esquizofrenia

Abstract

Os avanços significativos conquistados nas últimas décadas no entendimento da neurobiologia de transtornos mentais, como a esquizofrenia, infelizmente não resultaram em tratamentos mais eficazes para os pacientes acometidos por tais condições. Antagonistas de receptores glutamatérgicos do tipo NMDA induzem um estado psicótico em indivíduos saudáveis semelhante à psicose observada na esquizofrenia, além de serem amplamente utilizados para induzir sintomas psicóticos em modelos pré-clínicos da doença. A taurina é um aminoácido com ação neuromoduladora inibitória do sistema nervoso central, neuroprotetora e antioxidante. Nesse trabalho investigamos o potencial da taurina em prevenir os déficits induzidos por administração aguda de MK-801 (dizocilpina), um antagonista NMDA, em ensaios comportamentais relacionados à esquizofrenia em camundongos C57BL/6 e peixes zebra. Nos experimentos em roedores, os animais foram injetados intraperitonealmente (i.p.) com solução salina ou taurina (50, 100 e 200 mg/kg), e 30 minutos depois receberam outra injeção i.p. de solução salina ou MK-801 (0,15 mg/kg). Os testes comportamentais de inibição por pré-pulso da resposta de sobressalto e interação social foram realizados 30 minutos após a última injeção, enquanto a atividade locomotora foi avaliada continuamente desde a primeira injeção, finalizando 60 minutos após a última. Já no caso de peixes-zebra, os animais foram colocados em um béquer contendo 200 mL de água ou taurina (42, 150 ou 400 mg/L) durante 20 minutos, sendo subsequentemente expostos a água ou MK-801 (5 μM) durante mais 20 minutos. O teste de interação social foi realizado imediatamente após o término da última exposição. Como esperado, a administração de MK-801 causou hiperlocomoção e déficit de inibição por pré-pulso em camundongos, enquanto em peixes-zebra induziu hiperlocomoção e déficit de interação social. Curiosamente, camundongos tratados com MK-801 passaram mais tempo interagindo com os animais estímulo; taurina na dose de 50 mg/kg teve o mesmo efeito, o que pode estar relacionado aos seus efeitos ansiolíticos já documentados. Em nenhuma das espécies foram observados efeitos preventivos da taurina sobre as alterações comportamentais induzidas agudamente por MK-801, contrariando evidências prévias da literatura. Evidências recentes têm fomentado a ideia de que o curso da esquizofrenia pode ser modificado por estratégias de intervenção iniciadas precocemente, antes do primeiro surto psicótico e do estabelecimento do transtorno em sua forma plena. Deste modo, é uma perspectiva desse trabalho avaliar o tratamento precoce e contínuo com taurina em um modelo desenvolvimental de esquizofrenia para melhor elucidar o potencial preventivo dessa molécula.

The significant advances made in recent decades in understanding the neurobiology of mental disorders such as schizophrenia have not, unfortunately, resulted in more effective treatments for patients afflicted with such conditions. Glutamate NMDA receptor antagonists induce a psychotic state in healthy individuals similar to the psychosis observed in schizophrenia and are also widely used to induce psychotic symptoms in preclinical models of the disease. Taurine is an amino acid that acts as an inhibitory neuromodulator of the central nervous system with neuroprotective and antioxidant properties. In this work we investigated the potential of taurine to prevent deficits induced by acute administration of MK-801 (dizocilpine), an NMDA antagonist, in behavioral assays with relevance to schizophrenia in C57BL/6 mice and zebrafish. In rodent experiments, animals were injected intraperitoneally (i.p.) with either saline or taurine (50, 100 e 200 mg/kg), and 30 minutes later they received another i.p. injection of saline or MK-801 (0.15 mg/kg). The behavioral tests of prepulse inhibition of the startle response and social interaction were performed 30 minutes after the last injection, while locomotor activity was assessed continuously from the first injection, ending 60 minutes after the last one. For zebrafish experiments, the animals were placed in a beaker containing 200 mL of tank water or taurine (42, 150 or 400 mg/L) for 20 minutes, being subsequently exposed to tank water or MK-801 (5 μM) for another 20 minutes. The social interaction test was performed immediately after the end of the last exposure. As expected, MK-801 administration induced hyperlocomotion and prepulse inhibition deficits in rodents, whereas in zebrafish it induced hyperlocomotion and social interaction deficit. Interestingly, mice treated with MK-801 spent more time interacting with the stimulus animals; taurine at a dose of 50 mg/kg had the same effect, which may be related to its already documented anxiolytic effects. Preventive effects of taurine on behavioral changes acutely induced by MK- 801 were not observed in any of the species, contradicting previous evidence in the literature. Recent evidence has fostered the idea that the course of schizophrenia can be modified by intervention strategies initiated early, before the first psychotic break and the establishment of the full-blown disorder. Thus, it is a perspective of this work to evaluate early and continuous treatment with taurine in a developmental model of schizophrenia to better elucidate the preventive potential of this molecule.