Modelagem farmacocinética populacional da tobramicina em infecções pulmonares pré-clínicas agudas e crônicas por Pseudomonas aeruginosa formadora de biofilme mucoide e não-mucoide

Abstract

Introdução: Infecções pulmonares por bactérias formadoras de biofilmes são um desafio na prática clínica, devido à tolerância aos antimicrobianos que reduz as concentrações livres na biofase dificultando o sucesso terapêutico. Ao mesmo tempo, os processos infeciosos causam alterações fisiológicas que podem alterar a distribuição de antimicrobianos no sítio de ação. Em trabalhos prévios do grupo de pesquisa investigou-se a penetração pulmonar e no líquido de revestimento pulmonar (ELF) da tobramicina (TOB) utilizando microdiálise em modelo animal de infecção aguda e crônica por Pseudomonas aeruginosa formadora de biofilme. Observou-se que as concentrações livres plasmáticas e livres pulmonares da TOB são semelhantes em animais hígidos, porém as concentrações brônquicas são 90% menores. Nos animais com infecção aguda (7 d) com cepa não-mucoide observou-se uma redução na penetração pulmonar e no ELF em torno de 70%. Nos animais com infecção crônica (14 d) com cepa mucoide observou-se concentrações plasmáticas e pulmonares reduzidas, com aumento do clearance plasmático do fármaco. Objetivo: O objetivo deste trabalho foi desenvolver modelo farmacocinético populacional (popPK) para descrever as concentrações plasmáticas totais e livres pulmonares e no ELF da TOB em infecções agudas e crônicas causadas por P. aeruginosa e utilizar o modelo desenvolvido para avaliar a probabilidade de atingir o alvo terapêutico (PTA) de diferentes regimes posológicos. Metodologia: O modelo popPK foi desenvolvido no software NONMEM 7.4 (Icon®). Usando o modelo, simulações de concentrações livres no pulmão e no ELF de diferentes regimes posológicos recomendados na clínica foram feitas e a PTA do índice PK/PD concentração máxima livre/concentração inibitória mínima (ƒCmáx/CIM) > 10 foi investigado utilizando os dados de CIM de P. aeruginosa do EUCAST. Uma PTA > 90 % foi considerada como desfecho clínico favorável. Resultados: O modelo popPK com três compartimentos, incluindo o pulmão, foi capaz de descrever todos os cenários investigados. As concentrações de TOB no ELF foram menores do que as concentrações pulmonares e, em todos os grupos, foram descritas por um fator de distribuição derivado do compartimento pulmonar. A infecção foi uma covariável no volume do pulmão (V3) e apenas a infecção crônica foi incluída como covariável no volume do compartimento central (V1) e no clearance total (CL). As simulações demonstraram que a dose única diária tem maior PTA no pulmão do que a dose fracionada três vezes ao dia. Nenhuma posologia investigada pela via intravenosa gerou concentrações no ELF adequadas para erradicação bacteriana. Os tratamentos recomendados, que geram concentrações pulmonares adequadas para tratar pneumonias agudas e crônicas por P. aeruginosa formadora de biofilme (PTA > 90%) foram TOB 4,5 mg/kg q24h e 11 mg/kg q24h, respectivamente. Conclusões: O modelo foi capaz de descrever a redução nas concentrações pulmonares nos animais infectados e a proporcionalidade entre concentrações livres no pulmão e ELF nas condições hígido e infectados. Os resultados do PTA indicam a necessidade de investigar na clínica posologias alternativas para uso da TOB no tratamento de pneumonias.

Introduction: Biofilm-forming lung infections are a challenge in clinical practice due to tolerance to antimicrobials that reduces free concentrations at the biophase, making therapeutic success difficult. At the same time, infectious cause physiological changes that can alter antimicrobial’s distribution at the site of action. In previous work our research group have been studying tobramycin (TOB) lung and epithelial lining fluid (ELF) penetration in animal models of acute and chronic lung infection by biofilm-forming P. aeruginosa. It was observed that TOB free plasma and free lung concentrations are similar in healthy animals, however free ELF concentrations are 90% lower. In animals with acute infection (7 days) with non-mucoid biofilm-forming P. aeruginosa, there was a reduction in TOB lung and ELF penetration around 70%. In animals with chronic infection (14 days) with mucoid biofilm-forming P. aeruginosa, reduced TOB free plasma and free lung concentrations were observed, with increased plasma clearance of the drug. Objective: The aim of this work was to develop a population pharmacokinetic (popPK) model to describe TOB total plasma, free lung and free ELF concentrations in acute and chronic P. aeruginosa lung infection, and use this model to evaluate the probability of target attainment (PTA) of different therapeutic regimes. Methods: The popPK model was developed in NONMEM 7.4 (Icon®). Using the developed model, simulations of free lung and ELF concentrations in different therapeutic regimes recommended in clinical practice were performed and the PTA of the PK/PD index maximum free concentration/minimum inhibitory concentrations (ƒCmax/CIM) > 10 was investigated using the EUCAST database for P. aeruginosa MIC. A PTA > 90% was assumed as adequate clinical outcomes. Results: The popPK model with three compartments including the lung was able to describe all the investigated scenarios. The ELF concentrations were lower than the lung concentrations, and for all groups they were explained by a penetration factor derived from lung compartment. Infection was a covariate in the volume of the lung compartment (V3) and only the chronic infection was included as covariate for the central compartment (V1) and total clearance (CL). Simulations demonstrated that once daily dose has higher PTA in the lung than the same dose divided three times a day. None of the intravenous dosages investigated was able to achieve enough concentrations in ELF to bacterial eradication. The recommended treatments, which produced adequate lung free concentrations to treat acute and chronic pneumonia by biofilm-forming P. aeruginosa (PTA > 90%) were TOB 4.5 mg/kg q24h and 11 mg/kg q24h, respectively. Conclusions: The model was able to describe the reduction in TOB lung concentrations in the infected animals and the proportionality between free lung and ELF concentrations in healthy and infected conditions. The PTA results indicate the need to investigate alternative TOB posologies to treat pneumonia in the clinic.