Câncer de mama triplo negativo e sua relação com o sistema imune

Abstract

INTRODUÇÃO O câncer de mama triplo negativo consiste em uma doença agressiva e heterogênea com prognóstico reservado e sem terapia alvo estabelecida. Evidências mostram que o microambiente tumoral exerce papel fundamental no desenvolvimento e progressão da doença e que o infiltrado linfocítico tumoral (TILs) seria capaz de predizer resposta à quimioterapia neoadjuvante. Através deste estudo, buscamos validar esta relação e compreender melhor o comportamento deste tumor. MATERIAL E MÉTODOS Foram avaliadas as pacientes com diagnóstico histológico de carcinoma mamário invasor (CMI) submetidas à quimioterapia neoadjuvante (QN) no Hospital de Clínicas de Porto Alegre no período de 2007 a 2019. Foram selecionadas aquelas classificadas por imuno-histoquímica como triplo-negativo. A análise dos TILS foi realizada através da leitura de lâminas em hematoxilina-eosina (HE) de core biópsia prévia ao tratamento, por dois patologistas independentes. Os TILs foram classificados entre baixo (0-10%), intermediário (10,1-40%) e alto (>40%) através das diretrizes do International Working Group. O índice de TILS foi correlacionado com as características clínico-patológicas e com a resposta tumoral à QN. RESULTADOS Foram avaliadas 406 pacientes submetidas a quimioterapia neoadjuvante, onde 79 eram triplo-negativos. Após revisão de prontuário, 50 pacientes foram selecionadas para leitura de TILs. A média de idade no diagnóstico foi de 49.4 anos (±1.3), sendo a maior parte das pacientes em pré-menopausa. Mais da metade encontrava-se em estadiamento clínico avançado do tumor (EC III) e recebeu quimioterapia contendo antraciclina. Vinte e uma (26.6%) pacientes apresentaram resposta patológica completa (pCR). A pCR esteve associada a menor risco de óbito e recidiva (p≤0.05), sendo a sobrevida global de 34 meses e a sobrevida livre de doença de 27 meses. O TILs era baixo em 21 (26.6%) e 31 (39.2%) das pacientes e alto em 4 (5.1%) e 9 (11,4%), havendo concordância entre as avaliações por dois patologistas independentes. Foi identificada correlação inversa entre o status menopausal e a quantidade de TILs, embora a relação entre TILs e pCR não tenha apresentado significância estatística CONCLUSÃO A busca por um tratamento específico para tumores triplo negativos permanece um desafio à ciência. Através desta coorte transversal, foi analisado o perfil clínico das pacientes e o follow-up por período de doze anos. Nossos resultados, demonstraram que a pCR está relacionada com melhores taxas de sobrevida global e livre de doença. Além disso, demonstramos que os TILs estão associados a pacientes mais jovens, em estadio pré-menopausal. Não foi encontrada relação significativa entre TILs e pCR o que pode se justificar pela amostragem reduzida, mas também pela hipótese de redução no número de TILs em estadiamento avançado da doença. Embora mais estudos sejam necessários para demonstrar o real impacto dos TILs na resposta aos tratamentos, eles constituem um exemplo da relação entre defesa natural e carcinogênese e representam um pequeno retrato do cenário tumoral, facilmente replicável no dia a dia.

Triple negative breast cancer (TNBC) is an heterogeneous disease with poor prognostic and lack of target therapy. Evidence showed that the immune system plays a fundamental role in the development and progression of the disease. As a response of the immune system, tumor infiltrating lymphocytes (TIL) would be able to predict neoadjuvant chemotherapy response. This leads to new treatment strategies with immune checkpoint inhibitors. In this cross-sectional study we aim to validate this relation. Methods We analyzed 406 patients submitted to neoadjuvant chemotherapy and selected 76 with triple negative breast cancer. TILs were performed in 50 pre therapeutic TNBC core biopsies between 2007 and 2019. TILs were classified in low (0- 10%), intermediate (11-39%) and high (40-100%) according to the International TIL working group. TILs were analyzed as a continuous parameter. Univariable and multivariable statistical models were used to assess the association between TILs concentration and pathological complete response (pCR), disease free survival (DFS) and overall survival (OS). Results pCR were achieved in 21 patients (26.6%) and associated with better DFS and OS. TILs did not have direct significant association with pCR, nodal involvement or tumor size. Conclusion Tumor microenvironment is involved in prognosis and response to therapy but to define a biomarker remains a challenge in clinical practice. Further research is warranted to define the real role of TILS in response to neoadjuvant chemotherapy.