Dímeros análogos da Bis(n)-lofina, híbridos tianeptina-monoesquaramida e híbridos lofina-benzazol : síntese, atividade anticolinesterase e propriedades fotofísicas

Abstract

Os núcleos imidazol e benzazol ocupam posições de destaque na química de heterocíclos, sendo seus derivados muito explorados por suas propriedades químicas, farmacológicas e fotofísicas. Outro núcleo importante é a 1,2-tiazepina, que tem o antidepressivo tianeptina como seu derivado de maior destaque. Dentre as diversas aplicações desses núcleos, vale destacar a utilização de derivados deles como inibidores das enzimas colinesterases. A inibição das enzimas acetilcolinesterase (AChE) e butirilcolinesterase (BuChE) é hoje a uma das principais estratégia de tratamento disponível para a doença de Alzheimer (DA). Devido ao caráter multifatorial da DA, vários compostos híbridos contendo dois ou mais núcleos farmacológicos têm sido sintetizados, com o intuito de que uma única molécula apresente interação com mais de um fator da DA. Neste contexto, a lofina, derivados benzazólicos, a tianeptina e monoesquaramidas são ótimos núcleos para a formação de compostos híbridos, uma vez que, esses núcleos apresentam as mais diversas atividades biológicas. Neste trabalho foram sintetizados três séries de compostos: os dímeros análogos da bis(n)-lofina, os híbridos tianeptina-monoesquaramida e os híbridos lofina-benzazol. A síntese dos derivados da lofina envolveu a preparação prévia de derivados do tipo N-alquilaminolofina. Esses intermediários foram sintetizados por duas rotas sintéticas envolvendo reações de condensação tetracomponente. Foram sintetizados doze novos dímeros análogos da bis(n)-lofina, através de reações de condensação tetracomponente utilizando a técnica de micro-ondas. Os dímeros foram testados para inibição das colinesterases in vitro, utilizando a AChE do peixe electrophorus electricus e a BuChE do soro de cavalo. Os dímeros foram seletivos para a BuChE (IC50 32,25 - 0,03 M). Além disso, estudos in vitro mostraram que os compostos não apresentaram citotoxicidade para células VERO (células do rim), HepG2 (células hepáticas) e C6 (astroglia). Uma rota sintética para a preparação de intermediários do tipo N-alquilaminotianeptina também foi desenvolvida, a partir da reação de condensação entre aminas protegidas e a tianeptina. Os intermediários N-alquilaminotianeptina foram utilizados na síntese de três novos híbridos tianeptina-monoesquaramida. Por fim, realizou-se a síntese de quatorze híbridos lofina-benzazol, utilizando rotas sintéticas já descritas na literatura. Dessa série de quatorze compostos, somente os híbridos com espaçador de quatro metilenos apresentaram atividade de inibição para a BuChE. Realizou-se a caracterização fotofísica dos híbridos lofina-benzazol através de espectroscopia de absorção na região do UV-Visível e de emissão de fluorescência, onde se observou uma dupla emissão de fluorescência, provenientes do núcleo lofina (~380 nm) e da forma ceto do benzazol (~520-550 nm), destacando o potencial desses compostos para a aplicação como sensores ópticos em solução.

The imidazole and benzazole nuclei occupy a privileged position, and its derivatives are widely explored due to their chemical, pharmacological and photophysical properties. Another important heterocycle is 1,2-tiazepin, which has the antidepressant tianeptine as its most prominent derivative. Among all applications of these nuclei, it is worth mentioning the use of their derivatives as cholinesterase inhibitors. The inhibition of acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BuChE) is the main therapeutic strategy to treat Alzheimer’s disease (AD). Due to the multifactorial feature of AD, hybrid molecules have been synthesized to act as multi-target compounds, combining two or more pharmacological properties in a single molecule. In this context, lophine, benzazole derivatives, tianeptine and monoesquaramides are excellent pharmacophore to synthesize hybrid molecules, since these nuclei present a diverse biological activity. In this work, three different compounds series were synthesized: the bis(n)-lophine analogs, the tianeptine-monoesquaramide hybrids and the lophine-benzazole hybrids. The synthesis of lophine derivatives needed the prior preparation of the N-alkylaminolophine precursor, which was synthesized by two different synthetic routes, using a one-pot four component reaction. Twelve new bis(n)-lophine analogues were synthesized through a four component reaction using the microwave technique. The dimers were tested for cholinesterase inhibition in vitro, using Electric eel AChE and horse serum BuChE. The dimers were selective to BuChE (IC50 33.25 – 0.03 M). Furthermore, in vitro studies showed that compounds had no cytotoxic effect on VERO (kidney), HepG2 (liver) and C6 (astroglial) cells. A new synthetic route was developed to synthesize the N-alkylaminotianeptine derivative, from the condensation reaction of protected amines and tianeptine. The N-alkylaminotianeptine intermediate was used in the synthesis of three tianeptine-monoesquaramide hybrids. At least, fourteen new lophine-benzazole hybrids were synthesized using synthetic routes well stablish in the literature. From these series, only the hybrids with four methylene spacer chain showed activity to BuChE inhibition. A photophysical study of these hybrids was performed, using absorption and fluorescence emission spectroscopy. From the emission spectra, it can be observed a dual fluorescence emission, originated from the lophine core (~380 nm) and from the benzazole core (~520-550 nm), highlighting the potential of these compounds to act as optical sensor in solution.