Efeitos antinociceptivos do inibidor da xantina oxidase alopurinol : estudos experimentais e clínicos

Abstract

O alopurinol é um potente inibidor da enzima xantina oxidase, usado principalmente no tratamento de hiperuricemia e gota. Os efeitos antinociceptivos do alopurinol têm sido demonstrados em modelos de dor em roedores. O objetivo da presente tese de doutorado foi investigar os efeitos do alopurinol nos níveis de dor e ansiedade através de estudos experimentais e clínicos. Os resultados estão apresentados sob forma de artigos científicos. O primeiro artigo descreve um estudo experimental onde alopurinol, administrado via intraperitoneal, produziu efeitos antinociceptivos contra a hiperalgesia térmica e mecânica em um modelo tradicional de dor neuropática em camundongos. Neste trabalho, demonstramos que o antagonista seletivo do receptor de adenosina A1 DPCPX preveniu parcialmente a antinocicepção induzida por alopurinol. O alopurinol também causou um aumento nos níveis de algumas purinas no líquido cefalorraquidiano (LCR) de camundongos, incluindo os nucleosídeos inosina e guanosina, e diminuiu a concentração liquórica de ácido úrico. Em estudo clínico em humanos (artigo 2), a administração pré-operatória de alopurinol foi eficaz na redução nos escores de dor 2 horas após a cirurgia de histerectomia abdominal total quando comparados ao grupo placebo. Houve uma mudança significativa nas concentrações de xantina e ácido úrico no líquido cefalorraquidiano antes da cirurgia (p < 0,01), sem diferença observada nos níveis de outras purinas. Também foi investigado os efeitos do alopurinol na dor e ansiedade em mulheres com fibromialgia refratária à terapia convencional. Inicialmente, foi feito um estudo piloto (artigo 3) onde uma série de casos com 12 mulheres portadoras de fibromialgia receberam alopurinol oral 300 mg duas vezes ao dia por 30 dias. Como resultado deste estudo, a administração oral de alopurinol causou uma redução significativa da dor até 30 dias de tratamento. Nenhum efeito foi observado em relação aos escores de ansiedade. A seguir, frente ao resultado promissor deste estudo piloto, foi feito o ensaio clínico (artigo 4) com uma amostra de 60 mulheres, comparando a eficácia analgésica do alopurinol oral versus placebo como terapia adjuvante em pacientes com fibromialgia. Neste estudo, a administração oral de alopurinol 300 mg duas vezes ao dia foi ineficaz em melhorar os escores de dor medidos por várias ferramentas até 30 dias de tratamento. Além disso, não foi observado outro benefício da administração de alopurinol sobre a ansiedade, sintomas depressivos e estado funcional nestes pacientes. Nenhum efeito adverso significativo foi observado nos estudos clínicos (artigos 2, 3 e 4). Embora este estudo não tenha apresentado benefício do uso do alopurinol como tratamento adjuvante em paciente com fibromialgia, é válida a realização de novos ensaios clínicos, abrangendo amostras maiores com acompanhamento em longo prazo para esclarecer o seu papel em diferentes condições dolorosas agudas e crônicas, visto o seu conhecido perfil de segurança e os resultados promissores em estudos prévios.

Allopurinol is a potent inhibitor of the enzyme xanthine oxidase, used mainly in the treatment of hyperuricemia and gout. The antinociceptive effects of allopurinol have been demonstrated in rodent pain models. The aim of this doctoral thesis was to investigate the effects of allopurinol on pain and anxiety scores through experimental and clinical studies. The results are presented in the form of scientific manuscripts. The first article describes an experimental study in which allopurinol, administered intraperitoneally, produced antinociceptive effects against thermal and mechanical hyperalgesia in a traditional model of neuropathic pain in mice. In this work, we demonstrated that the selective adenosine A1 receptor antagonist DPCPX partially prevented allopurinol-induced antinociception. Allopurinol also caused an increase in the levels of some purines in the cerebrospinal fluid (CSF) of mice, including the nucleosides inosine and guanosine, and decreased the CSF concentration of uric acid. In a clinical study in humans (article 2), the preoperative administration of allopurinol was effective in reducing pain scores 2 hours after total abdominal hysterectomy surgery when compared to the placebo group. There was a significant change in the concentrations of xanthine and uric acid in the cerebrospinal fluid before surgery (p < 0.01), with no difference observed in the levels of other purines. The effects of allopurinol on pain and anxiety in women with fibromyalgia refractory to conventional therapy were also investigated. Initially, a pilot study (article 3) was carried out in which a series of cases with 12 women with fibromyalgia received oral allopurinol 300 mg twice daily for 30 days. As a result of this study, oral administration of allopurinol caused a significant reduction in pain up to 30 days of treatment. No effect was observed in relation to anxiety scores. Next, in view of the promising result of this pilot study, a clinical trial (article 4) was carried out with a sample of 60 women, comparing the analgesic efficacy of oral allopurinol versus placebo as an adjunctive therapy in patients with fibromyalgia. In this study, oral administration of allopurinol 300 mg twice daily was ineffective in improving pain scores measured by various tools up to 30 days of treatment. In addition, there was no other benefit of allopurinol administration on anxiety, depressive symptoms and functional status in these patients. No significant adverse effects were observed in clinical studies (articles 2, 3 and 4). Although this study has not shown the benefit of using allopurinol as an adjuvant treatment in a patient with fibromyalgia, new clinical trials are valid, covering larger samples with long-term follow-up to clarify their role in different acute and chronic painful conditions, as its well-known safety profile and the promising results in previous studies.