Desenvolvimento de nanoemulsões termorresponsivas contendo temozolomida para administração nasal : estudos analíticos, farmacotécnicos e biológicos visando a avaliação da atividade antitumoral sobre o glioblastoma

Abstract

O glioblastoma (GB) é o tumor cerebral maligno mais frequente em adultos. O tratamento é realizado através da ressecção cirúrgica, combinação de radioterapia e quimioterapia com a temozolomida (TMZ) pela via oral. No entanto, a TMZ apresenta algumas desvantagens, como a necessidade de administração de elevadas doses sistêmicas para atingir a concentração cerebral, acarretando em graves efeitos colaterais. As nanoemulsões vêm sendo muito estudadas para administração através da via nasal, que está anatomicamente ligada ao SNC, facilitando a liberação cerebral de fármacos. Além disso, a utilização de polímeros termorresponsivos como os poloxâmeros pode ser útil para melhorar as propriedades das nanoemulsões para administração nasal. Nesse contexto, o objetivo deste trabalho foi desenvolver nanoemulsões contendo TMZ, com incorporação do poloxâmero 407 para administração nasal visando o tratamento de GB. A primeira etapa do trabalho foi o desenvolvimento de um método analítico e bioanalítico para quantificação da TMZ em diferentes matrizes. Os resultados mostraram que o método desenvolvido demonstrou ser linear, preciso, exato e robusto, com baixos limites de detecção (0,01 μg/mL) e quantificação (0,05 a 5 μg/mL). Após, as nanoemulsões foram caracterizadas quanto ao diâmetro, índice de polidispersão, potencial zeta, pH, teor e morfologia. As nanoemulsões apresentaram tamanho de gotícula nanométrico e uma população monodispersa. Também foram avaliadas a viscosidade e a força mucoadesiva, estudos de permeação/retenção através da mucosa nasal, distribuição cerebral e plasmática da TMZ, além da atividade antitumoral in vitro e in vivo. A adição do poloxâmero 407 resultou em aumento da viscosidade das formulações, força mucoadesiva, controle da liberação do fármaco, além de maior retenção do fármaco na mucosa nasal suína. A NTMZ-P10 reduziu a distribuição plasmática da TMZ, aumentou a concentração em 2,8 vezes no cérebro em comparação à F-TMZ e reduziu significativamente o volume tumoral dos animais em relação ao grupo controle. Os resultados demonstram o potencial da NTMZ-P10 como um sistema a ser utilizado para o tratamento de glioblastoma através da via nasal.

Glioblastoma (GB) is the most common malignant brain tumor in adults. Treatment is by surgical resection and combination of radiotherapy and chemotherapy with oral temozolomide (TMZ). However, TMZ has some drawbacks, such as the need of high systemic doses to achieve brain concentration, leading to serious side effects. Nanoemulsions have been widely studied for administration through the nasal route, which is anatomically linked to the CNS, favoring the cerebral release of drugs. In addition, the use of termoresponsive polymers such as poloxamers may be useful for improving the properties of nanoemulsions for nasal administration. In this context, the objective of this study was to develop TMZ-loaded nanoemulsions with the incorporation of poloxamer 407 for nasal administration to GB treatment. The first stage of the work was the development of an analytical and bioanalytical method to quantify the TMZ in different matrices. The results showed that the developed method proved to be linear, precise, accurate and robust, with low detection limits (0.01 μg/mL) and quantification (0.05 to 5 μg/mL) Next, nanoemulsions were characterized by diameter, polydispersion index, zeta potential, pH, content and morphology. The nanoemulsions presented nanometric droplet size and a monodisperse population. Viscosity and mucoadhesive strength, permeation/retention through the nasal mucosa, brain and plasma TMZ distribution, as well as in vitro and in vivo antitumor activity were also evaluated. The addition of poloxamer 407 resulted in increased viscosity of formulations, mucoadhesive strength, drug release control, and increased retention of the drug in porcine nasal mucosa. NTMZ-P10 reduced the plasma distribution of TMZ, increased brain concentration 2.8-fold compared to F-TMZ, and significantly reduced the tumor volume of animals compared to the control group. The results demonstrate the potential of NTMZ-P10 as a system to be used for nasal glioblastoma treatment.