Estudo do envolvimento de diferentes alvos biológicos no mecanismo de ação antidepressiva de uma fração enriquecida em valepotriatos diênicos obtida de Valeriana glechomifolia Meyer (valerianaceae)

Abstract

Espécies do gênero Valeriana são tradicionalmente utilizadas no tratamento de ansiedade e insônia, sendo aceitas pela Organização Mundial da Saúde como sedativas, e os valepotriatos constituem um grupo de metabólitos do gênero que contribui para seus efeitos farmacológicos. Trabalhos recentes demonstraram a atividade do tipo antidepressiva de diversas espécies de Valeriana, o que representa uma nova abordagem para o emprego terapêutico do gênero. Recentemente, nosso grupo demonstrou que uma fração enriquecida em valepotriatos diênicos (VAL) obtida de V. glechomifolia, espécie nativa do Rio Grande Sul, apresenta atividade do tipo antidepressiva mediada pelos sistemas neurotransmissores dopaminérgico e noradrenérgico, o que representa uma ação dual diferenciada da maioria dos antidepressivos convencionais. Apesar da relativa falta de conhecimento sobre a neurobiologia da depressão, evidências recentes indicam que diferentes alvos biológicos (além do sistema monoaminérgico) poderiam desempenhar um papel na fisiopatologia deste transtorno do humor. O objetivo deste trabalho foi aprofundar o estudo do mecanismo de ação de VAL, focando em novos alvos biológicos relacionados à fisiopatologia da depressão, bem como investigar o efeito da coadministração de VAL e fármacos antidepressivos. A análise isobolográfica da administração oral combinada de VAL com imipramina, desipramina ou bupropiona aponta para um sinergismo entre estas substâncias no teste da natação forçada (FST) em camundongos, sugerindo que VAL não age sobre os transportadores de dopamina e noradrenalina (ou não no mesmo sítio dos transportadores onde estes antidepressivos atuam). O efeito anti-imobilidade de VAL no FST foi acompanhado por uma redução na metilação global do DNA hipocampal, sugerindo que mecanismos epigenéticos do controle da transcrição gênica estão envolvidos no modo de ação de VAL, o que está de acordo com evidências recentes que demonstram que a redução na metilação do DNA está associada com efeito do tipo antidepressivo em roedores. Além disso, o efeito antidepressivo de VAL foi prevenido pela administração (i.p.) de anisomicina (inibidor de síntese de proteínas) e K252a (inibidor de tirosina cinase da família de receptores Trk, incluindo o TrkB, ativado pelo BDNF), sugerindo que a ação antidepressiva de VAL envolve síntese de proteínas (ou um possível aumento na atividade transcricional) e participação da via de sinalização ativada pelo BDNF. Além disso, a administração repetida de VAL a camundongos aumentou a atividade da enzima Na+/K+-ATPase e a expressão da isoforma α2 desta enzima no córtex dos animais, o que é particularmente relevante, visto que trabalhos clínicos e pré-clínicos relacionam uma redução na atividade cerebral desta enzima com o desenvolvimento da depressão. Ainda, VAL foi ativa em um modelo animal que relaciona a ativação de vias inflamatórias com o desenvolvimento de depressão. VAL preveniu o comportamento de doente e do tipo deprimido causado pela administração de LPS em camundongos, bem como o aumento na expressão cortical de citocinas pró-inflamatórias e o prejuízo causado na potenciação de longa-duração dependente de receptores NMDA (LTP NMDA-dependente) no córtex pré-frontal dos animais que receberam injeção de LPS. O conjunto de dados deste trabalho traz novas perspectivas quanto à ação farmacológica dos valepotriatos e corrobora hipóteses recentes sobre o envolvimento de diferentes alvos biológicos na neurobiologia da depressão, o que pode contribuir para uma melhor compreensão da etiologia e fisiopatologia deste distúrbio do humor.

Species of Valeriana genus are the most used herbal supplement for treating anxiety and mild sleep disorders, being accepted by The World Health Organization as sedative, and valepotriates (non-glicosilated carbocyclic iridoids) contribute to the pharmacology of the genus. Some studies on potential Valeriana antidepressant activity were also published. Valeriana glechomifolia is a native species from southern Brazil flora, which has been studied by our group regarding its antidepressant properties. We demonstrated the antidepressant-like effect of diene valepotriates (VAL) in rodents, which is mediated by dopaminergic and noradrenergic neurotransmission, suggesting a dual mechanism distinct from most of the conventional antidepressants. Despite the relative lack of knowledge of the etiology and pathophysiology of depression, accumulating evidence indicates different biological targets (beyond the monoaminergic system) that could play a role in the pathophysiology of this mood disorder. In this regard, we further investigated the mechanism of antidepressant activity of VAL focusing on the novel theories related to depression etiology. Also, we investigated the interaction between VAL and imipramine, desipramine and bupropion by using isobolographic analysis. The isobolographic analysis indicated that the fixed ratio combinations of VAL with all the antidepressants studied resulted in a synergistic interaction in mice forced swimming test (FST), suggesting that VAL does not directly act on the same site of dopaminergic and noradrenergic neuronal transporters that are the target of those antidepressants. The antidepressant-like effect of VAL in mice FST was accompanied by reduced global DNA methylation in the hippocampus, which is in line with accumulating evidences indicating that DNA demethylation is associated with antidepressant-like effects in rodents. In addition, mice pre-treatment (i.p.) with anisomycin (an inhibitor of protein synthesis) or K252a (a selective inhibitor of tyrosine protein kinase activity of TrK receptor family, including the receptor TrkB, which is activated by BDNF) prevented the anti-immobility effect of VAL in the FST, indicating that VAL antidepressant-like effect requires protein synthesis (or increased transcriptional activity) and the BDNF signaling contributes to this effect. In addition, mice repeated treatment with VAL increased the activity of Na+/K+-ATPase and the expression of the α2 isoform in the cortex of the animals, which is particularly relevant, since clinical and pre-clinical studies reported a reduction in the cerebral activity of this enzyme in depressive disorders. Also, VAL was able to prevent LPS-triggered sickness and depressive-like behavior as well as the increase in the expression of cortical pro-inflammatory cytokines and the impairment in prefrontal cortex long-term potentiation NMDA dependent (LTP-NMDA dependent) in LPS-injected animals. These findings are in accordance with accumulating evidence suggesting that inflammation may play a role in the pathophysiology of major depressive disorder, and antidepressants possess anti-inflammatory properties. Altogether, our findings provide new data on the range of action of valepotriates and give further support to the involvement of different biological targets in the neurobiology of depression, which may contribute to an improved comprehension about its etiology and pathophysiology.