Avaliação biofarmacêutica de formas farmacêuticas de liberação imediata (comprimidos de candesartana cilexetila) e prolongada (cápsulas de tansulosina) utilizando aparatos pás e células de fluxo com meios de dissolução biorrelevantes

Abstract

A absorção de fármacos, após administração de medicamentos por via oral, depende de uma série de processos. Devido a isto, os estudos de dissolução in vitro tornam-se uma ferramenta essencial durante todos os estágios de desenvolvimento de um medicamento. A correlação entre os dados in vitro e in vivo é frequentemente empregada durante o desenvolvimento farmacêutico com o intuito de reduzir o tempo de pesquisa e aperfeiçoar a formulação. No primeiro estudo, foram avaliadas diferentes metodologias de dissolução, utilizando aparatos 2 (pás) e 4 (células de fluxo), com o intuito de desenvolver uma correlação entre os dados de dissolução e os dados de absorção in vivo obtidos através de um estudo de bioequivalência de duas formulações de candesartana cilexetila (CAN) com biodisponibilidades diferentes. Os melhores resultados, tanto em aparato 2 quanto em aparato 4 foram obtidos utilizando tampão fosfato (PBS) pH 6,5 e polissorbato 80 (P80), além da simulação de gradiente de pH utilizando aparato 4. Após aplicação de correlação in vitro - in vivo para as condições mais promissoras, obteve-se um coeficiente de correlação (r) de 0,959 para o método com aparato 2 em PBS pH 6,5 + P80 0,1%; 0,996 para o método com aparato 4 em PBS pH 6,5 + P80 0,02%; e 0,986 para o método com simulação de um gradiente de pH em aparato 4. O poder preditivo dos métodos foi avaliado utilizando procedimento de validação interna, e os resultados foram considerados satisfatórios. Posteriormente, no segundo trabalho, considerando que após administração de um medicamento por via oral, a velocidade e a extensão de absorção de fármacos ao longo do trato gastrointestinal são altamente dependentes de fatores físico-químicos, de formulação e fisiológicos e que dentre os fisiológicos o potencial efeito do alimento sobre a biodisponibilidade da tansulosina merece atenção especial devido ao aumento em torno de 70 e 30% em Cmax e a área sob a curva (ASC), respectivamente, quando administrado em jejum, foi proposto um modelo de dissolução in vitro com o intuito de avaliar se o impacto da alimentação em parâmetros farmacocinéticos da tansulosina está relacionado à liberação do fármaco a partir da forma farmacêutica. Foi utilizado aparato de dissolução de células de fluxo, com simulação do gradiente de pH in vitro nas duas condições de administração (jejum e alimentado) e os dados de dissolução/liberação foram comparados aos resultados in vivo. Após regressão linear dos dados, obtevese um coeficiente de correlação de 0,9751 para o modelo que simulou a condição de jejum e 0,9379 para o modelo que simulou a condição alimentada. Os resultados foram considerados promissores e estes poderiam ser utilizados para avaliar novas formulações com o intuito de prever o comportamento in vivo.

Drug absorption, after oral administration depends on a number of processes. Due to this, the in vitro dissolution studies become an essential tool during all stages of drug development. The correlation between in vitro and in vivo data is often employed in the pharmaceutical development, in order to reduce research time and improve formulation. In the first study, different dissolution methods were evaluated, using apparatus 2 (paddle) and 4 (flow through cell), in order to develop a correlation between the dissolution data and in vivo absorption data obtained from a bioequivalence study of two formulations of candesartan cilexetil (CAN) with different bioavailabilities. The best results, both in apparatus 2 and apparatus 4 were obtained using phosphate buffer (PBS) pH 6.5 and polysorbate 80 (P80), besides the pHgradient simulation in apparatus 4. After linear regression and application of in vitro – in vivo correlation to the most promising conditions, a correlation coefficient (r) = 0.959 was found to the method with apparatus 2 in PBS pH 6.5 + P80 0.1%; 0.996 to the method with apparatus 4 in PBS pH 6.5 + P80 0.02%; and 0.989 to the method with pH-gradient simulation in apparatus 4. The predictability of the methods was evaluated using internal validation procedure, and the results were considered satisfactory. Subsequently, considering that after oral administration of a drug, the rate and extent of drug absorption along the gastrointestinal tract are highly dependent on physico-chemical, formulation and physiological factors, and that among physiological factors, the food potential effect in tamsulosin bioavailability deserves special attention because of the increase of around 70 and 30% in Cmax and area under the curve (AUC), respectively, when administered to fasting, the second work proposes the creation of a model of in vitro dissolution in order to assess if the food impact on tamsulosin pharmacokinetic parameters is related to drug release from the dosage form. Dissolution flow through cell apparatus was used with a pHgradient simulation of the two administration conditions (fasted and fed state) and dissolution data were compared to in vivo results. After linear regression and data correlation, a coefficient correlation of 0.9751 was obtained to the model that simulated the fasted condition and 0.9379 to the model that simulated fed condition. The results were considered promising and could be used to evaluate formulations in order to predict in vivo behavior.