Síntese e avaliação da atividade biológica de derivados quinolínicos

Abstract

O desenvolvimento de novos fármacos tem sido uma busca constante e progressiva ao longo do tempo. Doenças com alta incidência e deficiências no tratamento como o câncer e infecções causadas por fungos tem alcançado significativa relevância e carecem de pesquisas constantes a fim de desenvolver novos medicamentos para trata-las. Desta maneira, este trabalho buscou desenvolver novas metodologias sintéticas para obtenção de moléculas bioativas baseadas no núcleo quinolínico, assim como avaliar a atividade biológica das mesmas frente a linhagens tumorais e cepas de fungos leveduriformes e dermatófilos. A partir dos resultados é possível concluir que as metodologias desenvolvidas possibilitaram a síntese 9 quinolinas cujas estruturas foram identificadas através de RMN e espectroscopia de massas. As quinolinas estudadas apresentaram atividade antitumoral, levando-se em consideração a potência e eficácia das moléculas testadas. Além disso nos estudos de mecanismo de morte, a maioria das moléculas induziu a morte celular através de apoptose. É possível destacar as quinolinas Q11 e Q12 quanto a atividade citotóxica frente as linhagens tumorais e ótimos índices de seletividade (SI) superiores a 10 para Q11 e entre 1,5-3 para a Q12. Quanto aos valores ADMET, as simulações in silico demonstraram que a maioria das quinolinas em estudo tem grande probabilidade de biodisponibilidade oral, permeação da barreira hemato-encefálica sem ser substrato para glicoproteina-P, o que representa carcterísticas muito desejáveis. Por fim, a partir da avaliação da atividade antifúngica foi possível observar que as quinolinas apresentam atividade antifúngica frente a leveduras e dermatófilos. A quinolina Q11 foi ativa frente a praticamente todas as cepas de cândica testadas com CIM de 50 μg/mL e com SI de 2. Já frente a dermatófilos as quinolinas mais ativas foram a Q13 e Q14 que obtiveram CIM de 12,5 a 25 μg/mL e 50 μg/mL respectivamente. Quanto ao SI as quinolinas Q13 e Q14 também alcançaram resultados excelentes com valores de SI de 12 e 6 respectivamente.

The development of new drugs has been a constant and progressive search over time. Diseases with high incidence and deficiencies in treatment such as cancer and fungal infections have reached significant relevance and require constant research in order to develop new drugs to treat them. In this way, this work sought to develop new synthetic methodologies to obtain bioactive molecules based on the quinolinic nucleus, as well as to evaluate the biological activity of the same against tumoral strains and yeast and dermatophile fungi strains. From the results it is possible to conclude that the methodologies developed allowed the synthesis of 9 quinolines whose structures were identified through NMR and mass spectroscopy. The quinolines studied showed antitumor activity. Furthermore, in the death mechanism studies, most molecules induced cell death through apoptosis. It is possible to highlight the Q11 and Q12 quinolines in relation to cytotoxic activity against tumor lines and excellent selectivity indexes (SI) higher than 10 for Q11 and between 1.5-3 for Q12. As for the ADMET values, the in silico simulations demonstrated that most of the quinolines under study have a high probability of oral bioavailability, permeation of the blood-brain barrier without being substrate for P-glycoprotein, which represents very desirable characteristics. Finally, from the evaluation of the antifungal activity it was possible to observe that the quinolines present antifungal activity against yeasts and dermatophiles. Quinoline Q11 was active against virtually all strains tested with MIC of 50 μg / mL and SI of 2. Already to dermatophiles the most active quinolines were Q13 and Q14, which obtained MICs of 12.5 to 25 μg / ml and 50 μg / ml respectively. As for SI, quinolines Q13 and Q14 also achieved excellent results with SI values of 12 and 6, respectively.

Le développement de nouveaux médicaments a été une recherche constante et progressive au fil du temps. Les maladies à incidence élevée et les carences de traitement, telles que le cancer et les infections fongiques, ont désormais une pertinence significative et nécessitent des recherches constantes afin de développer de nouveaux médicaments pour les traiter. De cette manière, ces travaux visaient à développer de nouvelles méthodologies de synthèse pour obtenir des molécules bioactives basées sur le noyau quinolinique, ainsi qu’à évaluer l’activité biologique de celles-ci contre les souches tumorales et les souches de champignons de levure et de dermatophiles. A partir des résultats, il est possible de conclure que les méthodologies développées ont permis la synthèse de 9 quinoléines dont les structures ont été identifiées par RMN et spectroscopie de masse. Les quinoléines étudiées ont montré une activité antitumorale. De plus, dans les études sur le mécanisme de la mort, la plupart des molécules ont induit la mort cellulaire par apoptose. Il est possible de mettre en évidence les quinolines Q11 et Q12 en relation avec l'activité cytotoxique contre les lignées tumorales et avec d'excellents indices de sélectivité (IS) supérieurs à 10 pour Q11 et compris entre 1,5 et 3 pour Q12. En ce qui concerne les valeurs ADMET, les simulations in silico ont montré que la plupart des quinoléines étudiées présentaient une probabilité élevée de biodisponibilité orale, de pénétration de la barrière hémato-encéphalique sans constituer de substrat pour la glycoprotéine P, ce qui représente des caractéristiques très souhaitables. Enfin, l'évaluation de l'activité antifongique a permis de constater que les quinoléines présentaient une activité antifongique contre les levures et les dermatophiles. La quinoléine Q11 était active contre pratiquement toutes les souches testées avec une CMI de 50 μg / mL et une IS de 2. Déjà pour les dermatophiles, les quinoléines les plus actives étaient les Q13 et Q14, qui obtenaient des CMI de 12,5 à 25 μg / ml et de 50 μg / ml respectivement. En ce qui concerne l'IS, les quinolines Q13 et Q14 ont également obtenu d'excellents résultats avec des valeurs d'IS de 12 et 6, respectivement.