O desenvolvimento da cronomedicina : estudo dos ritmos biológicos e sono aplicados à depressão

Abstract

A crescente morbimortalidade da depressão justifica a busca pelo aprimoramento do seu diagnóstico e por subtipos do transtorno que apresentem peculiaridades em relação ao tratamento clínico. Uma melhor compreensão das múltiplas facetas biológicas e psicológicas da depressão é fundamental para o desenvolvimento de terapêuticas mais eficazes. Neste contexto, a pesquisa em ritmos biológicos, incluindo o sono, representam linhas recentes e promissoras na investigação da etiologia, melhora do prognóstico e abordagem de tratamento no curso clínico da depressão. A ritmicidade das funções biológicas em mamíferos é mantida por um maquinário molecular complexo, e o principal estímulo ambiental que sincroniza os relógios biológicos é o ciclo claro-escuro. No entanto, as rotinas sociais também interferem nesse mecanismo, pois determinam a exposição à luz e os tempos de alimentação, bem como os padrões de atividade de repouso. Evidências clínicas descrevem que disfunções desse sistema temporizador estão presentes em uma variedade de condições clínicas mórbidas, como obesidade, diabetes, hipercolesterolemia, doenças cardiovasculares e câncer. As alterações de humor também foram amplamente estudadas em modelos de “desalinhamento” circadiano ou cronorruptura. Por exemplo, pacientes deprimidos apresentam um padrão distinto de movimento físico, tempo de reação motora e atividade psicomotora. Além disso, até 90% dos pacientes deprimidos reportam alterações de sono, como dificuldades em adormecer, permanecer dormindo e acordar de manhã mais cedo que o desejado. Esta tese explora as associações destes parâmetros de atividade motora e sono medidos subjetivamente (por questionários quantitativos) e objetivamente (pela actimetria) com a depressão. Inicialmente, descrevem-se dois estudos metodológicos que objetivam a validação de um instrumento quantitativo sobre higiene do sono, e o estudo dos impactos de períodos de não-uso (“off-wrist”) dos actímetros nos cálculos de parâmetros de atividade motora. A seguir, são descritos os estudos desenvolvidos que associam a avaliação subjetiva e objetiva do sono, dos ritmos de atividade e da exposição à luz com sintomas depressivos e com o transtorno depressivo maior. Esta tese documenta avanços metodológicos e provas de conceito que possibilitam a criação de novas hipóteses em estudos da associação entre ritmos biológicos e depressão. Além disso, os estudos descritos fornecem provas de que a depressão (e outros transtornos psiquiátricos) deve ser estudada sob a ótica da Cronomedicina, o estudo dos impactos do "tempo" na fisiologia, endocrinologia, metabolismo e comportamento em diferentes níveis organizacionais.

The increasing morbidity and mortality of depression justifies the search for improvement of its diagnosis and of subtypes of the disorder that present peculiarities in terms of clinical treatment. A better understanding of the multiple biological and psychological facets of depression is essential for the development of more effective therapies. In this context, research on biological rhythms, including sleep, representes a recent and promising line of investigation of the etiology, improvement of the prognosis and treatment approach in the clinical course of depression. The rhythmicity of biological functions in mammals is maintained by complex molecular machinery, and the main environmental stimulus that synchronizes biological clocks is the light-dark cycle. However, social routines also interfere with this mechanism, as they determine exposure to light and feeding times, as well as resting activity patterns. Clinical evidence describes that dysfunctions of this timing system is present in a variety of morbid clinical conditions, such as obesity, diabetes, hypercholesterolemia, cardiovascular disease and cancer. Mood alterations have also been widely studied in models of circadian "misalignment" or “disruption”. For example, depressed patients have a distinct pattern of physical movement, motor reaction time and psychomotor activity. In addition, up to 90% of depressed patients report changes in sleep, such as difficulty falling asleep, staying asleep and waking up in the morning earlier than desired. This thesis explores the associations of these parameters of motor activity and sleep measured subjectively (by quantitative questionnaires) and objectively (by actimetry) with depression. Initially, two methodological studies are described that aim to validate a quantitative instrument on sleep hygiene, and to study the impacts of off-wrist periods of actimeters in the calculations of motor activity parameters. The following are the studies developed that associate the subjective and objective assessment of sleep, activity rhythms and exposure to light with depressive symptoms and major depressive disorder. This thesis documents methodological advances and proofs of concept that enable the creation of new hypotheses in studies of the association between biological rhythms and depression. In addition, the studies described provide evidence that depression (and other psychiatric disorders) should be examined from the perspective of Chronomedicine, the study of the impacts of "time" on physiology, endocrinology, metabolism and behavior at different organizational levels.