Um estudo de associação de variantes alélicas dos genes TESC, HMGA2 e DDR2 com características clínicas e neuropsiquiátricas em pacientes com epilepsia do lobo temporal

Abstract

Introdução: Alguns estudos como os consórcios ENIGMA e CHARGE identificaram polimorfismos genéticos associados com o tamanho e o volume cerebral e hipocampal em indivíduos saudáveis. Sabe-se que a atrofia hipocampal é uma das causas de epilepsia de lobo temporal e que grande parte destes pacientes apresentam sintomas psiquiátricos associados. Neste estudo, investigamos o impacto da variante intergênica rs7294919, associada ao volume hipocampal e aos níveis de expressão do gene TESC; e das variantes intrônicas rs10784502 (HMGA2) e rs10494373 (DDR2), associadas respectivamente ao volume intracraniano e ao volume total cerebral; nas características clinicas de neurofisiologia, de imagem e de comorbidades neuropsiquiátricas da epilepsia do lobo temporal. Métodos: Estudo de associação tipo caso-controle, onde foram avaliados 148 pacientes do ambulatório de neurologia do HCPA com epilepsia de lobo temporal e 159 controles saudáveis do banco de sangue do HCPA. Todos os pacientes tiveram variáveis médicas detalhadamente analisadas e foram submetidos à Entrevista Clínica Estruturada para o DSM-IV (SCID) para avaliação neuropsiquiátrica. Todos os indivíduos foram genotipados para as variantes rs7294919, rs10784502 e rs10494373 utilizando ensaios de genotipagem TaqMan® SNP em um sistema de PCR em tempo real. Resultado: Não observamos diferenças significativas nas análises entre os pacientes com epilepsia em comparação aos controles na correlação genotípica. Não foi encontrada diferenca significativa entre os alelos variantes e a maioria das características de epilepsia estudadas incluindo as comorbidades neuropsiquiátricas. Identificamos significância estatística em pacientes com epilepsia do lobo temporal na associação entre a presença do genótipo TT da variante intergênica rs7294919 e o sexo feminino (p=0,007). No nosso estudo, encontramos que a presença do genótipo CC do polimorfismo rs10784502 pode ser um fator de risco para pacientes refratários à drogas epilépticas (p=0,049; PR 1,68 (1,00 - 2,84). Conclusão: Nosso estudo encontrou associação entre a variante intergênica rs7294919 e gênero, e entre o polimorfismo do gene HMGA2 (rs10784502) e controle da epilepsia. Se confirmado, nosso estudo pode ajudar a elucidar a arquitetura genética variante comum da refratariedade na epilepsia. Nao encontramos estudos similares prévios na literatura até o momento. Acreditamos que mais estudos nessa linha devem ser conduzidos, pois podem auxiliar a compreender aspectos de refratariedade em epilepsia.

Introduction: Studies such as the ENIGMA and CHARGE consortia have identified genetic polymorphisms associated with brain and hippocampal size and volume in healthy subjects. Hippocampal atrophy is known to be one of the causes of temporal lobe epilepsy and most of these patients have associated psychiatric symptoms. In this study, we investigated the impact of the rs7294919 intergenic variant associated with hippocampal volume and TESC gene expression levels; and intronic variants rs10784502 (HMGA2) and rs10494373 (DDR2), respectively associated with intracranial volume and total brain volume; on the clinical characteristics of neurophysiology, imaging and neuropsychiatric comorbidities of temporal lobe epilepsy. Methods: A case-control association study evaluating 148 patients from the HCPA neurology outpatient clinic with temporal lobe epilepsy and 159 healthy controls from the HCPA blood bank. All patients had detailed medical variables analyzed and underwent the DSM-IV Structured Clinical Interview (SCID) for neuropsychiatric evaluation. All subjects were genotyped for rs7294919, rs10784502 and rs10494373 variants using TaqMan® SNP genotyping assays in a real-time PCR system. Result: We did not observe significant differences in analyzes between epilepsy patients compared to controls in genotypic correlation. No significant difference was found between variant alleles and most of the epilepsy characteristics studied including neuropsychiatric comorbidities. We identified statistical significance in patients with temporal lobe epilepsy in the association between the presence of the TT genotype of the rs7294919 intergenic variant and the female gender (p = 0.007). In our study, we found that the presence of the CC genotype of the rs10784502 polymorphism may be a risk factor for patients refractory to epileptic drugs (p = 0.049; PR 1.68 (1.00 - 2.84). Conclusion: Our study found an association between the intergenic variant rs7294919 and gender, and between the HMGA2 gene polymorphism (rs10784502) and epilepsy control. If confirmed, our study may help elucidate the common variant genetic architecture of refractoriness in epilepsy. We have not found similar previous studies in the literature so far. We believe that further studies in this line should be conducted, as they may help to understand refractory aspects in epilepsy.