ADC como preditor da resposta patológica à terapia neoadjuvante no câncer de esôfago : revisão sistemática e metanálise

Abstract

Introdução: A quimiorradioterapia neoadjuvante (nQRT) consolidou-se como a estratégia terapêutica mais apropriada para o câncer de esôfago (CE) localmente avançado ressecável, reduzindo as taxas de recorrência local e de micrometástases. A resposta patológica completa (pCR) observada em 15% a 30%, melhora o prognóstico e favorece a sobrevida a longo prazo. Já a ausência de resposta está associada a pior prognóstico, maior risco de progressão da doença, ressecção tardia e exposição desnecessária à toxicidade da nQRT, especialmente no contexto pós-operatório. Os não respondedores além de não se beneficiarem da terapia multimodal poderiam perder a oportunidade de serem submetidos a ressecção cirúrgica potencialmente curativa. A utilização de biomarcadores para predição acurada desta resposta à nQRT possibilitaria a individualização do tratamento ao discriminar respondedores (pCR), que se beneficiam de tratamento pré-operatório adicional ou de abstenção da cirurgia com vigilância clínica ativa dos não respondedores (npCR/mau respondedor), potenciais candidatos à descontinuação precoce do tratamento e antecipação da cirurgia primária. A ressonância magnética ponderada em difusão (RM-DW) foi incorporada à prática geral de imagem oncológica graças a sua habilidade funcional, que permite monitorar estruturas celulares em meios biológicos ao distinguir compartimentos teciduais, caracterizar malignidades, determinar a agressividade tumoral e predizer a resposta terapêutica. A avaliação quantitativa da restrição à difusão da água pelo coeficiente de difusão aparente (ADC) pode ser utilizada para predizer a resposta à nQRT em tumores malignos de vários órgãos e já foi reconhecida como biomarcador de imagem promissor para avaliar a resposta ao tratamento no carcinoma de reto, antes, durante e após o tratamento. Nos últimos anos houve um incremento no número de publicações utilizando o ADC como parâmetro de monitoramento de resposta terapêutica em pacientes com CE, com ampla variação na população de pacientes, nas técnicas de imagem e no delineamento dos estudos, sem resultados conclusivos, o que justifica a relevância de uma análise mais abrangente do tema, com revisão sistemática e metanálise. A pesquisa atual avaliou um parâmetro quantitativo da RM ponderada em difusão, o ADC, como um potencial biomarcador de imagem para predição de resposta terapêutica à nQRT. Objetivo: Avaliar quantitativamente a restrição à difusão da água pelo coeficiente de difusão aparente (ADC) na DWI como preditor de resposta patológica (pCR) à terapia neoadjuvante (nCRT) em pacientes com câncer de esôfago (CE). Métodos: Os bancos de dados MEDLINE, EMBASE e Google Scholar foram sistematicamente pesquisados para estudos utilizando ADC para avaliar a resposta à terapia neoadjuvante em pacientes com CE. A qualidade metodológica dos estudos foi avaliada com a ferramenta de avaliação de qualidade dos estudos de acurácia diagnóstica QUADAS. Os dados de estudos elegíveis foram extraídos e avaliados por dois revisores independentes. Metanálises foram realizadas comparando a média dos valores de ADC entre respondedores e não respondedores ao nCRT em três cenários diferentes: valores absolutos basais (BL); variação percentual entre os valores intermediários (IM) e basal (BL); e variação percentual entre o valor final do acompanhamento (UF) e o valor basal (BL). Resultados: Sete estudos (n = 158 pacientes) foram incluídos. Os respondedores exibiram um aumento percentual estatisticamente significativo no ADC durante o nCRT (diferença média [MD] 21,06%, IC 95% = 13,04-29,09; I² = 49%; p = 0,12). Um aumento semelhante foi identificado no subgrupo pRC versus npRC (MD = 25,68%, IC 95% = 18,87-32,48; I² = 0%; p = 0,60). No final do tratamento, os respondentes também exibiram um aumento percentual estatisticamente significativo no ADC (MD = 22,49%, IC 95% = 9,94-35,05; I² = 0%; p = 0,46). O ADC basal (BL) não foi associado a nenhuma definição de resposta patológica (MD = 0,11%, IC 95% = -0,21-0,42; I² = 85%; p <0,01). Conclusão: Estes resultados sugerem que o ADC pode ser usado como preditor de resposta patológica, com uma associação estatisticamente significativa entre o percentual de aumento do ADC durante e após o tratamento e pCR. A ADC pode servir como uma ferramenta para ajudar a orientar as decisões clínicas no CE.

Introduction: Neoadjuvant chemoradiotherapy (nCRT) is now consolidated as the most appropriate therapeutic strategy for patients with locally advanced resectable esophageal cancer (EC), in order to debulk the primary tumor and facilitate complete microscopic resection, thus reducing rates of local recurrence and micrometastasis. Pathologic complete response (pCR) near-complete response to nCRT, which is achieved in approximately 15% to 30% of patients, is associated with long-term survival and better prognosis compared to the absent or poor response. Nonresponders not only fail to benefit from multimodal therapy, but are also exposed to its adverse or toxic effects and could miss the opportunity to undergo potentially curative surgical resection. The use of biomarkers for accurate prediction of response during and after completion of nCRT could allow individualization of treatment by discriminating responders (pCR or near-pCR) who would benefit from additional preoperative treatment or from forgoing surgery altogether with active clinical surveillance from nonresponders (npCR/poor response) who are potential candidates for early discontinuation of treatment and expedited primary surgery. Due to its functional nature and utility in supplementing conventional imaging methods for identification of tumor characteristics, diffusionweighted magnetic resonance imaging (DW-MRI, or DWI) has been incorporated into the general practice of oncology imaging DWI allows monitoring of cellular structures in biological media and can distinguish tissue compartments, characterize malignancy, determine tumor aggressiveness, and predict response to treatment. Quantitative assessment of water diffusion restriction by the apparent diffusion coefficient (ADC) can be used to predict response to nCRT in malignant tumors of various organs and has already been recognized as a promising imaging biomarker for assessment of treatment response in rectal carcinoma before, during, and after treatment. Objective: Diffusionweighted magnetic resonance imaging (DWI) has been incorporated into clinical practice. Evaluation of quantitative assessment of water diffusion restriction by the apparent diffusion coefficient (ADC) in DWI as a predictor of pathologic response (pCR) to neoadjuvant therapy (nCRT) in patients with esophageal cancer (EC). Methods: The MEDLINE, EMBASE, and Google Scholar databases were systematically searched for studies using ADC to evaluate response to neoadjuvant therapy in patients with EC. Methodological quality of the studies was evaluated with QUADAS tool. Data from eligible studies were extracted and evaluated by two independent reviewers. Meta-analyses were performed comparing mean ADC values between responders and nonresponders to nCRT in three different scenarios: baseline absolute values (BL); percent change between intermediate (IM) values and baseline (BL); and percent change between final follow-up (FU) value and baseline (BL). Results: Seven studies (n=158 patients) were included. Responders exhibited a statistically significant percent increase in ADC during nCRT (mean difference [MD] 21.06%, 95%CI=13.04-29.09; I2=49%; p=0.12). A similar increase was identified in the pRC versus npRC subgroup (MD=25.68%, 95%CI=18.87-32.48; I2=0%; p=0.60). At the end of treatment, responders also exhibited a statistically significant percent increase in ADC (MD=22.49%, 95%CI=9.94-35.05; I2=0%; p=0.46). BL ADC was not associated with any definition of pathologic response (MD=0.11%, 95%CI= -0.21-0.42; I2=85%; p<0.01). Conclusion: These results suggest that ADC can be used as a predictor of pathologic response, with a statistically significant association between percent ADC increase during and after treatment and pCR. ADC may serve as a tool to help guiding clinical decisions.