Abordando a regulação dopaminérgica no TDAH : sobre o gene de transportador de dopamina (SLC6A3/DAT1), fatores de transcrição e suas possíveis interações

Abstract

O Transtorno do Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) é definido como um transtorno psiquiátrico de natureza multifatorial decorrente de sintomas de desatenção, agitação psicomotora e impulsividade. O Transportador de Dopamina (DAT) desempenha um importante papel na regulação da neurotransmissão dopaminérgica, sendo o principal sítio de ação do Metilfenidato (MPH). A maioria dos estudos genéticos de associação envolvendo o gene SLC6A3/DAT1 e o TDAH se concentra em um polimorfismo de número variável de repetições em tandem (VNTR) localizado na região 3’ não traduzida (3’ UTR) do gene; no entanto, os resultados até o momento se revelaram heterogêneos. Estudos envolvendo outros polimorfismos no gene SLC6A3/DAT1 além de interações gene x gene envolvendo SNPs nas regiões 3’ UTR e promotora poderiam explicar uma fração dos achados conflituosos. A amostra foi composta por 522 adultos diagnosticados com TDAH e 628 doadores de sangue oriundos do Banco de Sangue do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Os resultados mostraram uma associação significativa entre o alelo C do SNP rs2652511 (-839 C/T) presente na região promotora do gene SLC6A3/DAT1 e o TDAH (P < 0,001). Foi observada uma interação significativa NR4A2/Nurr1 rs834835*HESR1/Hey1 rs1046472 na susceptibilidade ao TDAH. A homozigose do alelo 6R (Int8 VNTR) foi associada com escores aumentados de desatenção (P = 0,034). A presença do alelo C do rs12803 (NR4A2/Nurr1) foi associada com escores mais elevados de hiperatividade/impulsividade (P = 0,003) e número total de sintomas (P = 0,017). Além disso, a presença do alelo A do rs960978 (HESR1/Hey1) foi associada com escores aumentados de hiperatividade/impulsividade (P = 0,016), desatenção (P = 0,013), ODD (P = 0,017) e número total de sintomas (P = 0,004). Concluindo, esses resultados corroboram evidências prévias de associação envolvendo o alelo C do SNP rs2652511 (SLC6A3/DAT1) em crianças com TDAH. Além disso, os resultados preliminares de interação gene x gene mostram um importante papel dos fatores de transcrição NR4A2/Nurr1 e HESR1/Hey1 no desenvolvimento do TDAH em adultos. O conjunto geral de resultados reforça a importância de mecanismos regulatórios na susceptibilidade e variabilidade fenotípica no TDAH em adultos.

Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is a common psychiatric condition that presents symptoms of inattention, hyperactivity and impulsivity. The Dopamine Transporter (SLC6A3/DAT1) plays a key role in the regulation of dopaminergic neurotransmission and it is the major site of action for Methylphenidate (MPH). Most genetic association studies with ADHD have investigated a 40-bp variable number of tandem repeat (VNTR) polymorphism in the 3’ untranslated region (UTR) of the gene, but these investigations have reported heterogeneous results. The analysis of additional SNPs as well as gene x gene interaction studies of polymorphisms located in the promoter and 3’ UTR regions could help to explain a part of contradictory findings. Here, the sample was composed by 522 adults with ADHD and 628 blood donor controls from Hospital de Clínicas de Porto Alegre. A significant association was detected between the SLC6A3/DAT1 rs2652511 (-839 C/T) C-allele and ADHD (P < 0.001). It was observed a genetic interaction between NR4A2/Nurr1 rs834835*HESR1/Hey1 rs1046472 in susceptibility to ADHD. The homozygosity for the 6-repeat allele of the Int8 VNTR was associated with higher inattention symptoms (P = 0.034). NR4A2/Nurr1 rs12803 C-carriers presented higher SNAP-IV scores of hyperactivity/impulsivity (P = 0.003) and the total sum of symptoms (P = 0.017). In addition, HESR1/Hey1 rs960978 A-carriers presented higher SNAP-IV scores of inattention (P=0.013), hyperactivity/impulsivity (P=0.016), ODD (P=0.017) and the total sum of symptoms (P=0.004). In conclusion, these findings extend to adult samples previous data from children samples on the role of the rs2652511 (-839 C/T) polymorphism in the promoter region of SLC6A3/DAT1 as a risk factor for ADHD susceptibility. In addition, the preliminary gene x gene interaction results shows an important role of NR4A2/Nurr1 and HESR1/Hey1 transcription factors on development of ADHD in adults. The overall set of results reinforces the importance of regulatory mechanisms and phenotypic variation in susceptibility to ADHD in adults.