Exercício físico materno como estratégia neuroprotetora na Doença de Alzheimer

Abstract

O período perinatal de desenvolvimento de um organismo é conhecido como janela crítica de susceptibilidade ou oportunidade, onde o fenótipo é estabelecido sob a influência do ambiente intrauterino ou da lactação. Dessa forma, o ambiente oferecido pelo estilo de vida materno influencia o desenvolvimento ao programar o metabolismo fetal. O exercício físico promove adaptações metabólicas, mesmo durante o período de gravidez, promovendo benefícios para o feto e contribuindo para a prevenção de doenças crônicas na vida adulta. Nesse sentido, o exercício materno afeta positivamente o metabolismo cerebral da prole, conferindo resistência às condições adversas no período pós-natal. No entanto, os mecanismos adaptativos envolvidos na determinação fenotípica do metabolismo da prole em resposta ao exercício materno ainda precisam ser determinados. A doença de Alzheimer é a principal doença neurodegenerativa associada com o envelhecimento, caracterizada por demência e declínio cognitivo. Bioquimicamente, o peptídeo β-amiloide tem papel relevante na neurotoxicidade característica da doença de Alzheimer. Em adição, o estresse oxidativo e a disfunção mitocondrial são algumas das características patofisiológicas dessa doença neurodegenerativa. A investigação de mecanismos envolvidos nesse processo é essencial para elucidar a origem e a evolução da doença, considerando o desafio do diagnóstico pré-clínico e o desenvolvimento de novas estratégias de tratamento. Na presente tese, foi investigado o papel neuroprotetor do exercício materno antes e durante a gestação contra as modificações neuroquímicas e comportamentais na prole adulta submetida à injeção intracerebroventricular de oligômeros de peptídeo β-amiloide, em um modelo animal da doença de Alzheimer. Inicialmente, avaliamos e descrevemos o comportamento materno, qualitativo e quantitativo, das ratas exercitadas (30 min/dia, 5 vezes/semana), bem como parâmetros de aparecimento das características físicas, dos reflexos motores e do desenvolvimento locomotor da prole. Além disso, investigamos algumas vias de sinalização associadas aos efeitos adaptativos do exercício materno no cérebro da prole aos 7 dias de vida pós-natal. Por fim, avaliamos o potencial do exercício materno em prevenir as alterações comportamentais, relacionadas às tarefas de aprendizado e memória, e neuroquímicas, relacionadas ao estado redox, função mitocondrial e função sináptica, induzidas pela neurotoxicidade de oligômeros de peptídeos β-amiloide 1-42 no córtex pré-frontal, hipocampo e cerebelo da prole adulta. Na presente tese, foi demonstrado que o exercício físico materno antes e durante a gestação não altera o comportamento materno, porém aumenta a frequência do comportamento exploratório da prole. A via da Akt-GSK-3β e as sirtuínas 1 e 3 são moduladas positivamente pelo exercício materno no cerebelo da prole. Interessantemente, o exercício materno preveniu diversas alterações neuroquímicas provocadas pela infusão de peptídeo β-amiloide1-42 oligomérico, como a redução de sinaptofisina e o aumento de Drp1 no hipocampo, o aumento dos níveis de espécies reativas, o aumento do imunoconteúdo da enzima óxido nítrico sintase e da proteína tau fosforilada no cerebelo da prole. Por fim, nossos resultados evidenciam o potencial efeito protetor do exercício físico materno contra prejuízos na memória induzidos pela infusão de peptídeo β-amiloide1-42 oligomérico na prole adulta ao modular positivamente a função mitocondrial. Os resultados apresentados ressaltam o potencial efeito neuroprotetor do exercício materno em um modelo animal, e essa abordagem baseada na mudança do estilo de vida pode ser extrapolada para a área clínica oferecendo a vantagem de prevenir o desenvolvimento de doenças crônicas na vida adulta.

The perinatal period of development is known as a critical window of susceptibility or opportunity, in which the phenotype is stablished under the influence of intrauterine or lactational environment. Maternal lifestyle influences the development through programming the fetal metabolism. Physical exercise promotes metabolic adaptations, even during pregnancy, promoting benefits to the fetus and preventing chronic diseases in adulthood. In this way, maternal exercise positively affects offspring’s cerebral metabolism, conferring resistance to adverse conditions during postnatal life. However, the adaptive mechanisms involved in the phenotypical establishment of the offspring’s metabolism in response to maternal exercise remain to be elucidated. Alzheimer’s disease is the main aging-associated neurodegenerative disorder, psychologically characterized by dementia and cognitive decline. In this context, the amyloid-β peptide plays a significant role in the neurotoxicity of Alzheimer’s disease. In addition, the oxidative stress and mitochondrial dysfunction are also pathological features present in the disease. Investigating the underlying mechanisms is crucial to unveil the disease origin and progression, considering the challenging preclinical diagnosis and novel therapeutic strategies development. In this thesis, it was investigated the neuroprotective role of maternal exercise before and during pregnancy against neurochemical and behavioral alterations in the offspring injected with amyloid-β oligomers, in an Alzheimer’s disease-like model. Initially, we assessed and described the maternal behavior of exercised dams (30 min/day, 5 days/week); as well as the appearance of physical landmarks, motoric reflexes and ontogeny of locomotor behavior of female and male offspring. Furthermore, we assessed some signaling pathways related to adaptive effects of maternal exercise in the brain of 7-days-old pups. Finally, we assessed the potential effect of maternal exercise in preventing behavioral alterations, related to learning and memory tasks; as well as neurochemical changes, related to redox state, mitochondrial function and synaptic function, induced by neurotoxic infusion of oligomeric amyloid-β peptide 1-42 in the adult offspring’s prefrontal cortex, hippocampus and cerebellum. Herein, we demonstrated that maternal exercise before and during pregnancy does not alter maternal behavior but increases offspring’s exploratory behavior. The Akt-GSK-3β and sirtuin 1 and 3 pathways were positively modulated by maternal exercise in the offspring’s cerebellum. Strikingly, maternal exercise prevented several neurochemical alterations elicited by the infusion of oligomeric amyloid-β peptide, such as the reduction of synaptophysin immunocontent and the increase of Drp1 in the offspring’s hippocampus, the rise of reactive species, the immunocontent of the inducible nitric oxide synthase enzyme and tau phosphorylated in the offspring’s cerebellum. Our findings also evidence the protective effect of maternal exercise against memory impairment induced by amyloid-β peptide infusion in the adult offspring, by modulating mitochondrial function. The results presented here highlight the potential neuroprotective effect of maternal exercise in an animal model, and this approach based on the lifestyle change can be extrapolated to the clinical area by offering the advantageous to prevent the development of chronic diseases in adulthood.