Avaliação pré-clínica em ratos e camundongos do perfil farmacocinético do composto LAFIS 10 : um candidato a antimalárico

Abstract

Objetivo: Avaliar o perfil farmacocinético plasmático em ratos e camundongos do derivado do ácido ursólico LAFIS 10, um candidato a fármaco com atividade antimalárica. Metodologia: Lafis 10 foi administrado a ratos Wistar nas doses de 2,5 mg/kg i.v. bolus, e 15mg/kg para as vias i.p. e p.o. em ratos e i.p para camundongos, sendo as concentrações plasmáticas determinadas por metodologia analítica LC-MS/MS validada. Os perfis plasmáticos individuais foram avaliados mediante análise não-compartimental e compartimental, utilizando-se os softwares Microsoft Excel 2011 e Scientist ® v 2.01, respectivamente, para a determinação dos parâmetros farmacocinéticos. A ligação às proteínas plasmáticas foi determinada por ultrafiltração. Resultados e Discussão: O método bioanalítico por LC-MS/MS foi validado de acordo com normas internacionais (FDA e EMEA). Após dose i.v., o LAFIS 10 apresentou um clearance de 0,88 ± 0,17 L/h/kg, meia-vida de 8,69 ± 0,98 h e volume de distribuição de 5,34 ± 0,94 L/kg. Após administração extravascular (i.p. e p.o.) não foram observadas diferenças estatisticamente significativas nos parâmetros farmacocinéticos entre as vias diferindo apenas na F de 2 % vs 43%, para p.o e i.p, respectivamente. Os perfis plasmáticos obtidos após a administração i.v., i.p e v.o em ratos foram adequadamente descritos por modelos multicompartimentais. O perfil obtido após administração i.p em camundongos foi adequadamente descrito pelo modelo de 2 compartimentos sem absorção, já que apresenta uma absorção quase que instantânea, os parâmetros foram determinados pela modelagem foram tempo de meia-vida de 1,82 ± 0,56 h, CL/F de 9,08 ± 23,01 L/h/kg e Vd/F de 8,46 ± 0,65 L/kg. A ligação do composto às proteínas plasmáticas, foi de 80,85 ± 0,14% sendo concentração independente e a penetração do LAFIS 10 em eritrócitos sadios foi de 4,17 ± 0,52. Conclusões: O composto apresenta adequadas propriedades farmacocinéticas, cujos perfis de concentração versus tempo obtidos por via intravenosa e não-sistêmica (oral e intraperitonial) puderam ser apropriadamente descritas por modelos multicompartimentais. Apesar da baixíssima biodisponibilidade oral (menor que 2%), outros parâmetros como o volume de distribuição moderado e sua penetração eritrocitária elevada são comparáveis a de fármacos classicamente utilizados como a quinina, permitindo caracterizá-lo como um potencial candidato a antimalárico.

Objective: Evaluate the plasma pharmacokinetic profile in rats and mice from the derivative of ursolic acid LAFIS 10, a drug candidate with antimalarial activity. Methodology: LAFIS 10 was administered to Wistar rats in the doses of 2.5 mg/kg iv bolus and 15mg/kg for the i.p. and p.o. routes in rats and i.p. for mice, being the plasma concentrations determined by validated LC-MS/MS analytical methodology. The individual plasma profiles were assessed by non-compartmental and compartmental analysis using the softwares Microsoft Excel® 2011 and Scientist® version 2.01, respectively, for the determination of the pharmacokinetic parameters. The plasma protein binding was determined by ultrafiltration. Results and Discussion: The bioanalytical method by LC-MS/MS was validated according to the international standards (FDA and EMEA). After i.v. dose, the LAFIS 10 presented a clearance of 0.88 ± 0.17 L/h/kg, half-life of 8.69 ± 0.98 h and distribution volume of 5.34 ± 0.94 L/kg. After extravascular administration (i..p. and p.o.) no statistically significant difference was found in pharmacokinetic parameters between the routes, differing only in F of 2% vs 43% for p.o. and i.p., respectively. The plasmatic profiles obtained after i.v., i.p and p.o administration in rats were adequately described by multicompartmental models. The profile obtained after i.p. administration in mice was adequately described by the 2-bay model without absorption, since it is absorbed almost instantly, the parameters were determined by the modeling and the half-life of 1.82 ± 0.56 h, CL/F of 9.08 ± 2.30 L/h/kg and Vd/F 8.46 ± 0.65 L/kg. The compound binding to plasma proteins was of 80.85 ± 0.14% being the concentration independent and the penetration of LAFIS 10 in healthy erythrocytes was of 4.17 ± 0.52. Conclusions: The compound has adequate pharmacokinetic properties whose concentration profile versus time obtained intravenously and non-systemic (oral and intraperitoneal) could be appropriately described by multicompartmental model. Despite the very low oral bioavailability (less than 2%), other parameters such as moderate volume of distribution and its high erythrocyte penetration are comparable to conventionally used drugs as quinine, allowing to characterize it as a potential candidate for antimalarial.