Desenvolvimento e avaliação in vivo de pós e grânulos contendo fenitoína nanoencapsulada

Abstract

Este trabalho visou desenvolver pós e grânulos contendo nanocápsulas de fenitoína, avaliando suas propriedades físico-químicas e biológicas. Os pós foram obtidos por spray-drying, usando maltodextrina como adjuvante de secagem. Após a sua reconstituição em água, as características nanométricas da suspensão original foram recuperadas. As nanocápsulas revestidas com quitosana e carregadas com fenitoína, assim como seus pós redispersíveis, apresentaram boa estabilidade gastrointestinal e foram aptas a controlar a liberação do fármaco. Além disso, os pós redispersíveis melhoraram a atividade anticonvulsivante in vivo, em comparação com o fármaco não encapsulado. Em outra etapa do estudo, os grânulos foram produzidos em leito fluidizado, empregando nanocápsulas contendo fenitoína ou água, como aglutinantes, e uma mistura de maltodextrina e fenitoína, como substrato. O aumento no tamanho dos grânulos e as pontes sólidas foram responsáveis pelas melhores propriedades de fluxo dos grânulos contendo nanocápsulas. Suas características nanométricas foram recuperadas após reconstituição em água, apresentando boa redispersibilidade. A presença de nanocápsulas e o menor tamanho de partícula promoveram uma rápida liberação do fármaco a partir dos grânulos redispersos, os quais tiveram um efeito anticonvulsivante promissor, considerando que somente 10% do fármaco total está na forma nanoencapsulada. No intuito de explicar suas melhores propriedades tecnológicas e a performance superior in vivo, o efeito das nanocápsulas no crescimento do grânulo e em suas propriedades de mucoadesão foi avaliado. O crescimento do grânulo foi dependente do volume de aglutinante pulverizado. Um modelo esquemático da estrutura dos grânulos, proposto a partir das análises morfológicas, demonstrou que as nanocápsulas estão recobrindo a sua superfície e as pontes sólidas. Além disso, a principal barreira para controlar a liberação do fármaco foram as nanocápsulas, que circundam os aglomerados e são responsáveis por uma liberação lenta inicial, seguida por uma liberação rápida da fenitoína não encapsulada. Na última etapa, uma propriedade mucoadesiva superior foi encontrada para estes grânulos, sendo explicada pelo efeito combinado das nanocápsulas e da maltodextrina sobre a mucosa intestinal. Portanto, os pós e os grânulos contendo nanocápsulas de fenitoína melhoraram as propriedades tecnológicas e biológicas, apresentando-se como formas sólidas promissoras para reconstituição em água, na terapia anticonvulsivante para pacientes pediátricos e idosos.

This study aimed to develop powders and granules containing phenytoin-loaded nanocapsules, evaluating their physicochemical and biological properties. The powders were obtained by spray-drying, using maltodextrin as drying adjuvant, and reconstituted in water, recovering the nanometric characteristics of the original suspension. The chitosan-coated phenytoin-loaded nanocapsules as well as their redispersible powders had good gastrointestinal stability and were able to control drug release. Moreover, the redispersible powders improved the in vivo anticonvulsant activity in mice in comparison with the non-encapsulated drug. In a next step, granules were produced using a fluid bed system, using phenytoin-loaded nanocapsules or water, as binders, and a mixture of maltodextrin and phenytoin, as substrate. The increase in the granule size and the solid bridges formed were responsible for the best flow properties of the granules containing nanocapsules. Their nanometric characteristics were recovered after reconstitution in water, showing good redispersibility. The presence of nanocapsules and the smallest particle size promoted a fast drug release from the redispersed granules, which had a promising in vivo anticonvulsant effect, considering that only 10% of the total drug is in the encapsulated form. In order to explain the better technological properties and the superior in vivo performance, the effect of the nanocapsules on the granule growth and their mucoadhesion properties was evaluated. The granule growth was dependent on the volume of the binder sprayed. A schematic model of its structure, built from the morphological analysis by SEM, demonstrated that the nanocapsules are covering the granule surface and the solid bridges. Furthermore, the main barrier for controlling the drug release were the nanocapsules surrounding the agglomerates and responsible for a slow initial drug release, followed by a fast non-encapsulated phenytoin release. In the last step, a promising mucoadhesive effect was found for the developed granules. The highest mucoadhesive property was explained by a combined effect on the intestinal mucosa of the nanocapsules and maltodextrin. Therefore, the powders and granules containing phenytoin-nanocapsules improved technological and biological properties, as promising solid dosage forms for reconstitution in the anticonvulsant treatment for paediatric and elderly patients.