Atividade anti-Trichomonas vaginalis de 1,10-fenantrolina-5,6-diona e seus derivados metálicos : efeitos no metabolismo oxidativo e indução de morte por apoptose-lile

Abstract

Tricomoníase é a infecção sexualmente transmissível não viral mais comum no mundo e está associada a complicações, como parto prematuro, baixo peso ao nascer, infertilidade e predisposição ao câncer do colo do útero e próstata. Além disso, facilita a aquisição e transmissão do HIV. O manejo da infecção por T. vaginalis ocorre através de fármacos da classe dos 5-nitroimidazólicos, metronidazol e tinidazol; no entanto, falhas no tratamento estão associadas ao aumento da resistência ao metronidazol (2,5 a 10%). Alguns derivados do fenantreno têm sido investigados devido a potencial atividade contra vírus, bactérias, fungos e ação antitumoral. Efeitos antimicrobianos são descritos para o composto 1,10-fenantrolina-5,6-diona (fendiona), ligado ou não a metais como cobre (Cu2+) e prata (Ag+). Neste contexto, este estudo revelou uma potente atividade tricomonicida de fendiona e derivados metálicos, [Ag(fendiona)2]ClO4 e [Cu(fendiona)3](ClO4)2.4H2O, contra isolados da American Type Culture Collection (ATCC) e isolados clínicos frescos de T. vaginalis, com valor de IC50 <1,0 μM para o composto mais ativo, Cu-fendiona. Além de ter apresentado atividade mais pontente que o metronidazol, Cu-fendiona demonstrou ação sinérgica com este fármaco. Ensaios in vitro com fibroblastos, linhagem celular não tumoral mamífera, demonstraram baixa citotoxicidade, e o composto Cu-fendiona apresentou maior índice de seletividade (IS≥11), revelando atividade seletiva ao parasito. Os compostos agem aumentando a produção de espécies reativas de oxigênio reduzindo a expressão gênica de enzimas antioxidantes responsáveis pela detoxificação, com consequente acúmulo de espécies nocivas que levam a danos e morte do parasito. Além disso, quando investigado o tipo de morte envolvido no mecanismo de ação, foi possível observar morte celular programada semelhante à apoptose. Considerando a crescente resistência observada no tratamento de T. vaginalis e o impacto dessa infecção na saúde pública, a necessidade de novas terapias para o tratamento da tricomoníase humana é notável. Estes resultados destacam a importância do composto fendiona e seus derivados metálicos como moléculas de interesse farmacêutico.

Trichomoniasis is the most common non-viral sexually transmitted infection worldwide and is associated with some complications such as premature birth, low birth weight, infertility, and predisposition to cervical and prostate cancers. In addition, it can facilitate the acquisition and transmission of HIV. Management of T. vaginalis infection occurs through the 5-nitroimidazole drugs, metronidazole and tinidazole; however, treatment failures are associated with increase in metronidazole resistance (2.5 to 10%). Some phenanthrene derivatives have been investigated due to potential activity against viruses, bacteria, fungi, and antitumor action. These effects can also be produced by 1,10-phenanthroline-5,6-dione (phendione), bound or not to metals such as copper (Cu2+) and silver (Ag+), as potential antimicrobial compounds. Hence, this study revealed a potent trichomonicidal activity of phendione and two metal derivatives, [Ag(phendione)2]ClO4 and [Cu(phendione)3](ClO4)2.4H2O, against American Type Culture Collection (ATCC) and fresh clinical T. vaginalis isolates, with IC50 value <1.0 μM for the most active compound, Cu-phendione. Besides demonstrated higher activity than metronidazole, Cu-phendione showed synergic association with this clinical drug. In addition, in vitro assays with fibroblasts, non-tumor mammalian cell linage, showed low cytotoxicity, and Cu-phendione had a highest selectivity index (SI≥11), revealing selective activity to the parasite. Furthermore, when the type of cell death involved in the mechanism of action was investigated, programmed cell death resemble apoptosis could be observed. Compounds acted by increasing reactive oxygen species, reduction in gene expression of detoxification enzymes, with consequently accumulation of harmful species that lead to damage and death of the parasite. Considering the growing resistance observed in T. vaginalis treatment and the impact of this infection on public health, the need for new therapies for the treatment of human trichomoniasis is remarkable. These results highlight the importance of these phendione and metal derivatives as molecules of pharmaceutical interest.