Análise evolutiva das Metionina Aminopeptidases : uma abordagem bioinformática

Abstract

A Excisão de Metionina N-terminal (EMN) é um processo que ocorre em cerca de 30% a 60% de todas proteínas expressadas por um genoma, a depender do organismo e seu compartimento celular. Este é um processo conservado em todos domínios da vida e essencial para manutenção da funcionalidade e do crescimento celular em qualquer organismo investigado. Através do seu controle global da meia vida de proteínas, a EMN já demonstrou regular a homeostase redox global de glutationa, ao menos em plantas, leveduras e arqueas. A enzima responsável pela EMN se chama Metionina Aminopeptidase (MetAP). Assim como a EMN, as MetAPs são conservadas em bactérias, arqueas e eucariotos. Já se comprovou um papel fundamental de MetAPs humanas nos processos de angiogênese e de linfogênese. As MetAPs são alvos terapêuticos em uma vasta gama de estudos que vão desde terapias anti câncer a tratamentos de zoonoses. Estruturalmente, todas variantes de MetAP apresentam um eixo de simetria pseudo two fold com um sítio catalítico e um sítio de ligação a íon metálico na interface entre os domínios. Os tipos e subtipos de MetAP caracterizam-se pela presença ou ausência de inserções adicionais nas regiões C-terminal e N-terminal, respectivamente. A distribuição dos tipos de MetAPs ao longo da biodiversidade se dá de maneira que, em seus genomas, bactérias apresentam apenas genes homólogos a MetAP do tipo 1 (MetAP1), arqueas apresentam apenas genes homólogos a MetAP do tipo 2 (MetAP2) e eucariotos apresentam genes homólogos a ambos tipos. Adicionalmente, eucariotos apresentam variantes de MetAP1 localizadas no interior de suas mitocôndrias e/ou plastídeos. Apesar de se atribuir a presença de homólogos a ambos tipos de MetAP em eucariotos a eventos endossimbióticos, pouco se sabe sobre as origens evolutivas de cada uma das variantes de MetAP. Neste estudo, analisamos a distribuição dos tipos e subtipos de MetAP ao longo da biodiversidade, investigando possíveis candidatos a variantes ainda não identificadas, assim como realizamos a construção de um modelo filogenético para a evolução das MetAPs. Resultados preliminares indicam a ocorrência de membros de MetAP2 em uma família bacteriana, o que é indicativo da necessidade de uma melhor descrição da distribuição dos tipos de MetAP ao longo da árvore da vida.

N-terminal Methionine Excision (NME) is a process that occurs in about 30% to 60% of all expressed proteins in a genome, depending on the organism and cellular compartment. It is conserved through all life domains and it is essential for normal growth and function in any organism investigated. By means of its capability of control over protein half-life, NME has demonstrated to regulate global glutathione redox homeostasis, at least in plants, yeast and Archaea. The enzyme responsible for NME carriage is Methionine Aminopeptidase (MetAP). Like NME, MetAPs are conserved in Bacteria, Archaea and Eukaryotes. It has proven to play a primordial role in human angiogenesis and lymphangiogenesis processes. MetAPs are pharmaceutical targets in a wide range of studies ranging from anti-cancer therapies to zoonose treatments. Structurally, every MetAP variant presents a pseudo twofold symmetry axis of symmetry with the catalytic site and metal ion binding located at the interfaces between the domains. The types and subtypes of MetAP are characterized by the presence or absence of additional insertions in their C-termini and N-termini regions, respectively. The distribution of types of MetAPs along biodiversity is given in a way that, in their genome, Bacteria presents only genes homologous to type 1 MetAP (MetAP1), Archaea presents only genes homologous to type 2 MetAP (MetAP2) and Eukaryotes presents genes homologous to both types. Additionally, Eukaryotes present MetAP1 variants that are located inside their mitochondria and/or plastids. Despite the presence of both homologous types of MetAP in eukaryotes is attributed to endosymbiotic events, little is known about the evolutionary origins of each MetAP variant. In the present study, we analyze the distribution of MetAP types and subtypes across biodiversity, investigating possible candidates for as-yet-unidentified variants, as well as construct a phylogenetic model of MetAPs evolution. Preliminary results indicate the occurrence of MetAP2 members in a bacterial family, which is indicative of the necessity of better description of the MetAP types distribution along the tree of life.